Lundi 25 novembre 2013.- Un groupe de chercheurs a identifié une variante génomique fortement associée à la sensibilité au soleil, aux cheveux clairs, aux yeux bleus et aux taches de rousseur. Il s'agit d'une voie complexe qui implique la séquence entrelacée d'ADN ou la région non codante d'un gène qui fait partie des quelques dizaines associées aux traits de pigmentation humaine.
Dans l'étude, publiée dans cette édition numérique de la revue 'Cell' jeudi et menée par une équipe internationale qui comprend des experts du National Human Genome Research Institute (NHGRI) des National Institutes of Health (NIH) des États-Unis., un groupe d'Islandais a été analysé. Les personnes ayant une réduction des pigments sont plus sensibles au soleil, mais peuvent plus facilement attirer la lumière solaire pour générer de la vitamine D3, un nutriment essentiel pour des os sains.
Les chercheurs ont analysé les données de l'étude d'association complète du génome (GWAS) de ce groupe d'Islandais. GWAS compare des centaines de milliers de différences communes dans l'ADN des individus pour voir si l'une de ces variantes est associée à un trait connu.
"Les gènes impliqués dans la pigmentation de la peau jouent également un rôle important dans la santé et les maladies humaines", a déclaré le directeur scientifique du NHGRI, Dan Kastner. À son avis, cette étude explique une voie moléculaire complexe qui peut également contribuer à la connaissance des maladies de la peau, telles que le mélanome, qui est causée par l'interaction de la sensibilité génétique avec des facteurs environnementaux.
Les données du GWAS ont conduit les chercheurs à se concentrer sur le facteur 4 du gène régulateur de l'interféron (IRF4), précédemment associé à l'immunité, en fabriquant une protéine qui stimule la production d'interférons, des protéines qui combattent les virus ou les bactéries nuisibles. Les scientifiques ont observé que le gène IRF4 est exprimé à des niveaux élevés uniquement dans les lymphocytes, un type important de globules blancs dans le système immunitaire, et dans les mélanocytes, cellules cutanées spécialisées qui produisent le pigment de mélanine.
De cette façon, l'étude établit une association entre le gène IRF4 et la caractéristique de pigmentation. "Les études d'association complète du génome découvrent de nombreuses variantes génomiques associées à des traits humains et la plupart d'entre elles se trouvent dans des régions du génome non codant pour les protéines", a déclaré William Pavan, co-auteur et chercheur de la section de recherche de Maladies génétiques dans NHGRI.
"L'exploration des processus biologiques et des mécanismes moléculaires qui impliquent des variantes dans ces parties mal explorées du génome est une partie difficile de notre travail. C'est l'un des rares cas où les scientifiques ont pu associer une variante dans un région du génome non codant avec un mécanisme fonctionnel ", note-t-il.
Le GWAS islandais a produit des millions de variantes parmi les personnes de l'étude. Les chercheurs ont concentré leur analyse sur 16 280 variantes situées dans la région autour du gène IRF4, puis ont utilisé un processus de cartographie automatisé pour explorer l'ensemble des variantes sur IRF4 chez 95 085 personnes en Islande. Une puce de silicium utilisée dans le processus automatisé permet d'inclure un grand nombre de variantes dans l'analyse.
Les données ont révélé qu'une variante dans une région non codante, un amplificateur qui régule le gène IRF4, est associée au trait combiné de sensibilité au soleil, cheveux bruns, yeux bleus et taches de rousseur. La recherche place l'IRF4 parmi plus de 30 gènes liés à la pigmentation, y compris une variante génétique trouvée auparavant chez les personnes avec des taches de rousseur et des cheveux roux.
Une partie de l'équipe, y compris les co-auteurs de NHGRI, a analysé le rôle de l'IRF4 dans la voie liée à la régulation des pigments et a démontré, à travers des études et des tests de culture cellulaire chez la souris et le poisson zèbre, que deux facteurs de transcription, des protéines qui activer et désactiver les gènes, interagir dans la voie génétique avec IRF4, activant finalement l'expression d'une enzyme appelée tyrosinase.
L'un des facteurs de transcription de la voie, le MITF, est connu sous le nom de maître régulateur des mélanocytes, car il active l'expression de IRF4, mais uniquement en présence du facteur de transcription TFAP2A. Ainsi, une plus grande expression de la tyrosinase provoque une augmentation de la production de pigments de mélanine dans les mélanocytes.
La variante nouvellement découverte agit comme un régulateur d'intensité. Lorsque l'interrupteur de l'amplificateur IRF4 est en position de marche, beaucoup de pigment est généré. Le pigment de mélanine est transféré des mélanocytes aux kératinocytes, un type de cellule cutanée près de la surface, et protège la peau des rayons UV du soleil.
Si le commutateur est mal activé, comme c'est le cas lorsque le variant découvert est contenu, la voie est moins efficace, ce qui réduit l'expression de la tyrosinase et la production de mélanine. Le mécanisme exact qui génère des taches de rousseur n'est pas encore connu, mais le Dr Pavan suggère que la variation épigénétique pourrait jouer un rôle dans les taches de rousseur.
Cependant, les auteurs de cette étude comprennent que davantage de recherches sont nécessaires pour déterminer le mécanisme par lequel l'IRF4 est impliqué dans la façon dont les mélanocytes répondent aux rayons UV, ce qui peut induire des taches de rousseur et être lié au mélanome, le type du cancer de la peau avec la mortalité la plus élevée.
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Dans l'étude, publiée dans cette édition numérique de la revue 'Cell' jeudi et menée par une équipe internationale qui comprend des experts du National Human Genome Research Institute (NHGRI) des National Institutes of Health (NIH) des États-Unis., un groupe d'Islandais a été analysé. Les personnes ayant une réduction des pigments sont plus sensibles au soleil, mais peuvent plus facilement attirer la lumière solaire pour générer de la vitamine D3, un nutriment essentiel pour des os sains.
Les chercheurs ont analysé les données de l'étude d'association complète du génome (GWAS) de ce groupe d'Islandais. GWAS compare des centaines de milliers de différences communes dans l'ADN des individus pour voir si l'une de ces variantes est associée à un trait connu.
"Les gènes impliqués dans la pigmentation de la peau jouent également un rôle important dans la santé et les maladies humaines", a déclaré le directeur scientifique du NHGRI, Dan Kastner. À son avis, cette étude explique une voie moléculaire complexe qui peut également contribuer à la connaissance des maladies de la peau, telles que le mélanome, qui est causée par l'interaction de la sensibilité génétique avec des facteurs environnementaux.
Les données du GWAS ont conduit les chercheurs à se concentrer sur le facteur 4 du gène régulateur de l'interféron (IRF4), précédemment associé à l'immunité, en fabriquant une protéine qui stimule la production d'interférons, des protéines qui combattent les virus ou les bactéries nuisibles. Les scientifiques ont observé que le gène IRF4 est exprimé à des niveaux élevés uniquement dans les lymphocytes, un type important de globules blancs dans le système immunitaire, et dans les mélanocytes, cellules cutanées spécialisées qui produisent le pigment de mélanine.
De cette façon, l'étude établit une association entre le gène IRF4 et la caractéristique de pigmentation. "Les études d'association complète du génome découvrent de nombreuses variantes génomiques associées à des traits humains et la plupart d'entre elles se trouvent dans des régions du génome non codant pour les protéines", a déclaré William Pavan, co-auteur et chercheur de la section de recherche de Maladies génétiques dans NHGRI.
"L'exploration des processus biologiques et des mécanismes moléculaires qui impliquent des variantes dans ces parties mal explorées du génome est une partie difficile de notre travail. C'est l'un des rares cas où les scientifiques ont pu associer une variante dans un région du génome non codant avec un mécanisme fonctionnel ", note-t-il.
Le GWAS islandais a produit des millions de variantes parmi les personnes de l'étude. Les chercheurs ont concentré leur analyse sur 16 280 variantes situées dans la région autour du gène IRF4, puis ont utilisé un processus de cartographie automatisé pour explorer l'ensemble des variantes sur IRF4 chez 95 085 personnes en Islande. Une puce de silicium utilisée dans le processus automatisé permet d'inclure un grand nombre de variantes dans l'analyse.
Les données ont révélé qu'une variante dans une région non codante, un amplificateur qui régule le gène IRF4, est associée au trait combiné de sensibilité au soleil, cheveux bruns, yeux bleus et taches de rousseur. La recherche place l'IRF4 parmi plus de 30 gènes liés à la pigmentation, y compris une variante génétique trouvée auparavant chez les personnes avec des taches de rousseur et des cheveux roux.
Une partie de l'équipe, y compris les co-auteurs de NHGRI, a analysé le rôle de l'IRF4 dans la voie liée à la régulation des pigments et a démontré, à travers des études et des tests de culture cellulaire chez la souris et le poisson zèbre, que deux facteurs de transcription, des protéines qui activer et désactiver les gènes, interagir dans la voie génétique avec IRF4, activant finalement l'expression d'une enzyme appelée tyrosinase.
L'un des facteurs de transcription de la voie, le MITF, est connu sous le nom de maître régulateur des mélanocytes, car il active l'expression de IRF4, mais uniquement en présence du facteur de transcription TFAP2A. Ainsi, une plus grande expression de la tyrosinase provoque une augmentation de la production de pigments de mélanine dans les mélanocytes.
La variante nouvellement découverte agit comme un régulateur d'intensité. Lorsque l'interrupteur de l'amplificateur IRF4 est en position de marche, beaucoup de pigment est généré. Le pigment de mélanine est transféré des mélanocytes aux kératinocytes, un type de cellule cutanée près de la surface, et protège la peau des rayons UV du soleil.
Si le commutateur est mal activé, comme c'est le cas lorsque le variant découvert est contenu, la voie est moins efficace, ce qui réduit l'expression de la tyrosinase et la production de mélanine. Le mécanisme exact qui génère des taches de rousseur n'est pas encore connu, mais le Dr Pavan suggère que la variation épigénétique pourrait jouer un rôle dans les taches de rousseur.
Cependant, les auteurs de cette étude comprennent que davantage de recherches sont nécessaires pour déterminer le mécanisme par lequel l'IRF4 est impliqué dans la façon dont les mélanocytes répondent aux rayons UV, ce qui peut induire des taches de rousseur et être lié au mélanome, le type du cancer de la peau avec la mortalité la plus élevée.
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