Lundi 6 mai 2013.- La maladie grave, exemple de stress physique aigu sévère, s'accompagne fréquemment d'une hypercortisolémie, proportionnelle à la gravité de la maladie. Cette observation a toujours été attribuée à l'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien induit par le stress et à la production de cortisol en réponse à l'augmentation de la corticotrophine.
Cependant, cette réponse au stress peut ne pas être suffisante pour améliorer l'évolution des patients présentant une insuffisance surrénalienne relative. Vermes et al. Ils n'ont signalé qu'une élévation transitoire des niveaux de corticotrophine pendant une maladie grave, tandis que les niveaux de cortisol sont restés élevés. Cette dissociation paradoxale entre les niveaux de cortisol et de corticotrophine a également été observée dans d'autres conditions de stress.
En plus des activateurs alternatifs de la production de cortisol, tels que les cytokines pro-inflammatoires, une autre explication de l'augmentation du cortisol avec suppression de la corticotrophine pourrait être la dégradation moindre du cortisol.
Les principales voies d'élimination du cortisol sont le foie (via les réductases de l'anneau A ) et le rein (via la 11? -Hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 , qui convertit le cortisol en cortisone). Cette dégradation du cortisol est compensée par sa régénération à partir de la cortisone, via la 11? -Hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11? -HSD1) dans le foie et le tissu adipeux. La régulation de ces enzymes est complexe.
D'un autre côté, chez les patients gravement malades, des niveaux élevés d'acides biliaires circulants pourraient avoir un puissant pouvoir suppressif sur l'expression et l'activité des enzymes qui métabolisent le cortisol.
Les auteurs postulent que le métabolisme du cortisol est réduit pendant une maladie grave, contribuant à une hypercortisolémie soutenue qui favorise la rétroaction négative de la corticotrophine.
Pour évaluer les enzymes les plus importantes qui métabolisent le cortisol, 5 aspects de leur métabolisme ont été testés chez 158 patients dans une unité de soins intensifs (USI), qui ont été comparés à 64 témoins:
a) les niveaux quotidiens de corticotrophine et de cortisol;
b) clairance, métabolisme et production de cortisol plasmatique pendant la perfusion d'hormones stéroïdes marquées au deutérium comme traceurs;
c) clairance plasmatique de 100 mg d'hydrocortisone;
d) les niveaux de métabolites du cortisol urinaire et,
e) les niveaux d'ARN messager (ARNm) et de protéines dans le foie et le tissu adipeux.
Il a été constaté que les niveaux de cortisol circulant chez les patients admis aux soins intensifs étaient plus élevés que chez les témoins, tandis que les niveaux de corticotrophine étaient plus faibles. Chez les patients, la production de cortisol était supérieure de 83%, avec une réduction de la clairance> 50% lors de la perfusion des traceurs et également après administration de 100 mg d'hydrocortisone.
Tous ces facteurs représentaient une augmentation du taux de cortisol plasmatique d'un facteur 3, 5 par rapport aux témoins. L'altération de la clairance du cortisol était également corrélée à une réponse plus faible du cortisol à la stimulation de la corticotrophine. La réduction du métabolisme du cortisol était associée à une diminution de l'inactivation du cortisol dans le foie et les reins, comme en témoignent les quantités de cortisol urinaire, les traceurs cinétiques et l'évaluation des échantillons de biopsie hépatique.
Dans cette étude, les niveaux élevés de cortisol chez les patients gravement malades n'ont été que partiellement expliqués par une augmentation de 83% de la production de cortisol, par rapport aux témoins. Les taux de corticotrophine étant paradoxalement bas dans le groupe de patients, l'existence de mécanismes qui dépendent de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est suspectée. Les auteurs ont vérifié que l'altération de la clairance du cortisol contribuait à l'hypercortisolémie, un effet déjà observé dans les études menées dans les années 1950, avant la mise en place des IVU.
La réduction de la clairance du cortisol pourrait s'expliquer par des niveaux supprimés de réductases de l'anneau A et de 11ß-HSD2. Dans d'autres circonstances où le métabolisme du cortisol est réduit, comme une déficience congénitale en 11ß-HSD2, la rétroaction négative de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien entraîne une régulation compensatoire en dessous de la sécrétion de cortisol, avec des niveaux inférieurs de la corticotrophine et de l'atrophie corticosurrénale. Des niveaux et une production élevés de cortisol chez les patients traités par IVU reflètent la présence de stimuli permanents de la sécrétion de cortisol.
En présence de faibles niveaux de corticotrophine, une explication pourrait être l'augmentation de la sensibilité à la corticotrophine. Cependant, les auteurs considèrent que cela semble impossible pendant une maladie grave, étant donné que la réponse du cortisol à la stimulation de la corticotrophine n'est pas augmentée. Très probablement, disent-ils, il existe d'autres substances impliquées, telles que les neuropeptides, les catécholamines ou les cytokines, en particulier parce que les niveaux de cytokines étaient très élevés et corrélés positivement avec la production de cortisol.
Le rôle des cytokines a également été corroboré par la constatation que seuls les patients présentant une inflammation prononcée avaient un niveau de production de cortisol plus élevé que les témoins, tandis que la clairance du cortisol était supprimée indépendamment de l'état inflammatoire. Les auteurs déclarent que chez les patients dont la clairance du cortisol est réduite, il est toujours nécessaire de rechercher si l'atrophie corticosurrénale est associée à une réduction durable de l'activation des récepteurs de la corticotrophine dans les cellules corticosurrénales.
Cependant, ils notent que ce mécanisme expliquerait la forte incidence d'instabilité vasculaire surrénalienne chez les patients chirurgicaux souffrant d'une maladie grave prolongée ", ce qui est confirmé par notre observation selon laquelle les patients qui répondent au moins à la stimulation de la corticotrophine avaient une production et une clairance du cortisol plus faible, malgré un taux de cortisol basal similaire, par rapport aux autres patients. "
Bien que chaque étude distincte l'indique, la corroboration des résultats par l'utilisation de plusieurs approches permet de tirer des conclusions. L'excrétion urinaire de cortisol était élevée chez les patients gravement malades, mais les niveaux de métabolites du cortisol étaient normaux ou faibles malgré l'augmentation de la production de cortisol; Ce schéma est assez différent du schéma du syndrome de Cushing.
Chez les patients gravement malades, la quantité de métabolites du cortisol urinaire indique une activité plus faible des réductases de l'anneau A et la suppression nette du passage du cortisol à la cortisone. Cette interprétation a été confirmée par de faibles niveaux d'ARNm et de protéines et par la faible activité des réductases de l'anneau A dans les échantillons de biopsie hépatique.
Les auteurs regrettent de ne pas avoir eu d'échantillons rénaux pour quantifier les niveaux de 11ß-HSD2, mais chez des patients gravement malades, l'étude avec des isotopes stables a montré une altération de la production de cortisone, indiquant que l'activité de 11ß-HSD2 était supprimé
En revanche, l'activité de la protéine 11ß-HSD1 et de l'enzyme dans les échantillons de biopsie, et la génération de cortisol D3 in vivo n'ont pas été modifiées, il est donc impossible que la régénération altérée du cortisol à partir de la La cortisone représente un certain rôle chez les patients. "Bien qu'en théorie l'hypoperfusion d'organes qui métabolisent le cortisol puisse réduire la dégradation du cortisol", disent les auteurs, "ce facteur n'explique pas nos résultats.
En revanche, les acides biliaires sont connus pour être des inhibiteurs et des suppresseurs compétitifs de la transcription des enzymes métabolisant le cortisol. Ces observations chez les patients et les animaux atteints de cholestase expliquent l'inhibition du métabolisme des glucocorticoïdes par les acides biliaires.
La corrélation négative entre l'expression et l'activité des réductases de l'anneau A et les niveaux d'acides biliaires circulants indique que chez les patients gravement malades, des niveaux élevés d'acides biliaires peuvent réduire le métabolisme du cortisol, une hypothèse qui n'a pas encore été confirmée par d'autres enquêtes. "
Parmi les limites de leur étude, les chercheurs mentionnent:
Premièrement, il aurait pu être idéal de documenter tous les changements dans une seule population de patients, ce qui n'était pas possible, en partie pour des raisons éthiques. Cependant, affirment-ils, les 5 groupes de patients ont été comparés et les résultats de toutes les études ont corroboré leur hypothèse de réduction de la dégradation du cortisol.
Deuxièmement, des échantillons de biopsie ont été obtenus lors d'autopsies, ce qui aurait pu produire des erreurs. Cependant, disent-ils, une clairance réduite du cortisol a également été observée chez les patients qui ont survécu.
Ces résultats ont des conséquences cliniques.
"Nos données indiquent qu'une faible réponse du cortisol à la stimulation de la corticotrophine ne reflète pas nécessairement l'insuffisance surrénale."
L'existence d'une hypercortisolémie au cours de la maladie grave dérivée de la réduction de la dégradation du cortisol "modifie notre connaissance de la réponse au stress".
La moindre inactivation du cortisol peut être importante non seulement pour augmenter ses niveaux de circulation mais aussi pour augmenter les niveaux de cortisol et l'activité dans les tissus vitaux qui expriment des enzymes inhibitrices. Mais dans la pratique, les données indiquent que les «doses de stress» d'hydrocortisone (200 mg / jour), qui sont utilisées pour remplacer la production de cortisol chez les patients gravement malades suspectés d'insuffisance surrénale, sont à moins 3 fois plus.
Enfin, disent-ils, "nos données indiquent qu'une faible réponse du cortisol à la stimulation de la corticotrophine ne reflète pas nécessairement l'insuffisance surrénale, car la production de cortisol chez les patients gravement malades n'est pas sous-normale et la suppression de la clairance du cortisol se maintient hypercortisolémie. "Par conséquent, nos résultats peuvent aider à expliquer pourquoi les essais portant sur l'effet de l'administration quotidienne de 200 mg d'hydrocortisone chez les patients atteints de septicémie (sur la base d'une faible réponse du cortisol à la stimulation de la corticotrophine) a donné des résultats contradictoires. "
Enfin, les auteurs concluent que chez les patients gravement malades admis aux soins intensifs, des taux anormaux de cortisol sanguin peuvent s'expliquer par la réduction de leur métabolisme. Cette découverte a des implications potentielles pour le diagnostic de l'insuffisance surrénalienne et son traitement chez les patients admis aux soins intensifs.
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Cependant, cette réponse au stress peut ne pas être suffisante pour améliorer l'évolution des patients présentant une insuffisance surrénalienne relative. Vermes et al. Ils n'ont signalé qu'une élévation transitoire des niveaux de corticotrophine pendant une maladie grave, tandis que les niveaux de cortisol sont restés élevés. Cette dissociation paradoxale entre les niveaux de cortisol et de corticotrophine a également été observée dans d'autres conditions de stress.
En plus des activateurs alternatifs de la production de cortisol, tels que les cytokines pro-inflammatoires, une autre explication de l'augmentation du cortisol avec suppression de la corticotrophine pourrait être la dégradation moindre du cortisol.
Les principales voies d'élimination du cortisol sont le foie (via les réductases de l'anneau A ) et le rein (via la 11? -Hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 , qui convertit le cortisol en cortisone). Cette dégradation du cortisol est compensée par sa régénération à partir de la cortisone, via la 11? -Hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11? -HSD1) dans le foie et le tissu adipeux. La régulation de ces enzymes est complexe.
D'un autre côté, chez les patients gravement malades, des niveaux élevés d'acides biliaires circulants pourraient avoir un puissant pouvoir suppressif sur l'expression et l'activité des enzymes qui métabolisent le cortisol.
Les auteurs postulent que le métabolisme du cortisol est réduit pendant une maladie grave, contribuant à une hypercortisolémie soutenue qui favorise la rétroaction négative de la corticotrophine.
Les méthodes
Pour évaluer les enzymes les plus importantes qui métabolisent le cortisol, 5 aspects de leur métabolisme ont été testés chez 158 patients dans une unité de soins intensifs (USI), qui ont été comparés à 64 témoins:
a) les niveaux quotidiens de corticotrophine et de cortisol;
b) clairance, métabolisme et production de cortisol plasmatique pendant la perfusion d'hormones stéroïdes marquées au deutérium comme traceurs;
c) clairance plasmatique de 100 mg d'hydrocortisone;
d) les niveaux de métabolites du cortisol urinaire et,
e) les niveaux d'ARN messager (ARNm) et de protéines dans le foie et le tissu adipeux.
Résultats
Il a été constaté que les niveaux de cortisol circulant chez les patients admis aux soins intensifs étaient plus élevés que chez les témoins, tandis que les niveaux de corticotrophine étaient plus faibles. Chez les patients, la production de cortisol était supérieure de 83%, avec une réduction de la clairance> 50% lors de la perfusion des traceurs et également après administration de 100 mg d'hydrocortisone.
Tous ces facteurs représentaient une augmentation du taux de cortisol plasmatique d'un facteur 3, 5 par rapport aux témoins. L'altération de la clairance du cortisol était également corrélée à une réponse plus faible du cortisol à la stimulation de la corticotrophine. La réduction du métabolisme du cortisol était associée à une diminution de l'inactivation du cortisol dans le foie et les reins, comme en témoignent les quantités de cortisol urinaire, les traceurs cinétiques et l'évaluation des échantillons de biopsie hépatique.
Commentaires
Dans cette étude, les niveaux élevés de cortisol chez les patients gravement malades n'ont été que partiellement expliqués par une augmentation de 83% de la production de cortisol, par rapport aux témoins. Les taux de corticotrophine étant paradoxalement bas dans le groupe de patients, l'existence de mécanismes qui dépendent de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est suspectée. Les auteurs ont vérifié que l'altération de la clairance du cortisol contribuait à l'hypercortisolémie, un effet déjà observé dans les études menées dans les années 1950, avant la mise en place des IVU.
La réduction de la clairance du cortisol pourrait s'expliquer par des niveaux supprimés de réductases de l'anneau A et de 11ß-HSD2. Dans d'autres circonstances où le métabolisme du cortisol est réduit, comme une déficience congénitale en 11ß-HSD2, la rétroaction négative de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien entraîne une régulation compensatoire en dessous de la sécrétion de cortisol, avec des niveaux inférieurs de la corticotrophine et de l'atrophie corticosurrénale. Des niveaux et une production élevés de cortisol chez les patients traités par IVU reflètent la présence de stimuli permanents de la sécrétion de cortisol.
En présence de faibles niveaux de corticotrophine, une explication pourrait être l'augmentation de la sensibilité à la corticotrophine. Cependant, les auteurs considèrent que cela semble impossible pendant une maladie grave, étant donné que la réponse du cortisol à la stimulation de la corticotrophine n'est pas augmentée. Très probablement, disent-ils, il existe d'autres substances impliquées, telles que les neuropeptides, les catécholamines ou les cytokines, en particulier parce que les niveaux de cytokines étaient très élevés et corrélés positivement avec la production de cortisol.
Le rôle des cytokines a également été corroboré par la constatation que seuls les patients présentant une inflammation prononcée avaient un niveau de production de cortisol plus élevé que les témoins, tandis que la clairance du cortisol était supprimée indépendamment de l'état inflammatoire. Les auteurs déclarent que chez les patients dont la clairance du cortisol est réduite, il est toujours nécessaire de rechercher si l'atrophie corticosurrénale est associée à une réduction durable de l'activation des récepteurs de la corticotrophine dans les cellules corticosurrénales.
Cependant, ils notent que ce mécanisme expliquerait la forte incidence d'instabilité vasculaire surrénalienne chez les patients chirurgicaux souffrant d'une maladie grave prolongée ", ce qui est confirmé par notre observation selon laquelle les patients qui répondent au moins à la stimulation de la corticotrophine avaient une production et une clairance du cortisol plus faible, malgré un taux de cortisol basal similaire, par rapport aux autres patients. "
Bien que chaque étude distincte l'indique, la corroboration des résultats par l'utilisation de plusieurs approches permet de tirer des conclusions. L'excrétion urinaire de cortisol était élevée chez les patients gravement malades, mais les niveaux de métabolites du cortisol étaient normaux ou faibles malgré l'augmentation de la production de cortisol; Ce schéma est assez différent du schéma du syndrome de Cushing.
Chez les patients gravement malades, la quantité de métabolites du cortisol urinaire indique une activité plus faible des réductases de l'anneau A et la suppression nette du passage du cortisol à la cortisone. Cette interprétation a été confirmée par de faibles niveaux d'ARNm et de protéines et par la faible activité des réductases de l'anneau A dans les échantillons de biopsie hépatique.
Les auteurs regrettent de ne pas avoir eu d'échantillons rénaux pour quantifier les niveaux de 11ß-HSD2, mais chez des patients gravement malades, l'étude avec des isotopes stables a montré une altération de la production de cortisone, indiquant que l'activité de 11ß-HSD2 était supprimé
En revanche, l'activité de la protéine 11ß-HSD1 et de l'enzyme dans les échantillons de biopsie, et la génération de cortisol D3 in vivo n'ont pas été modifiées, il est donc impossible que la régénération altérée du cortisol à partir de la La cortisone représente un certain rôle chez les patients. "Bien qu'en théorie l'hypoperfusion d'organes qui métabolisent le cortisol puisse réduire la dégradation du cortisol", disent les auteurs, "ce facteur n'explique pas nos résultats.
En revanche, les acides biliaires sont connus pour être des inhibiteurs et des suppresseurs compétitifs de la transcription des enzymes métabolisant le cortisol. Ces observations chez les patients et les animaux atteints de cholestase expliquent l'inhibition du métabolisme des glucocorticoïdes par les acides biliaires.
La corrélation négative entre l'expression et l'activité des réductases de l'anneau A et les niveaux d'acides biliaires circulants indique que chez les patients gravement malades, des niveaux élevés d'acides biliaires peuvent réduire le métabolisme du cortisol, une hypothèse qui n'a pas encore été confirmée par d'autres enquêtes. "
Parmi les limites de leur étude, les chercheurs mentionnent:
Premièrement, il aurait pu être idéal de documenter tous les changements dans une seule population de patients, ce qui n'était pas possible, en partie pour des raisons éthiques. Cependant, affirment-ils, les 5 groupes de patients ont été comparés et les résultats de toutes les études ont corroboré leur hypothèse de réduction de la dégradation du cortisol.
Deuxièmement, des échantillons de biopsie ont été obtenus lors d'autopsies, ce qui aurait pu produire des erreurs. Cependant, disent-ils, une clairance réduite du cortisol a également été observée chez les patients qui ont survécu.
Ces résultats ont des conséquences cliniques.
"Nos données indiquent qu'une faible réponse du cortisol à la stimulation de la corticotrophine ne reflète pas nécessairement l'insuffisance surrénale."
L'existence d'une hypercortisolémie au cours de la maladie grave dérivée de la réduction de la dégradation du cortisol "modifie notre connaissance de la réponse au stress".
La moindre inactivation du cortisol peut être importante non seulement pour augmenter ses niveaux de circulation mais aussi pour augmenter les niveaux de cortisol et l'activité dans les tissus vitaux qui expriment des enzymes inhibitrices. Mais dans la pratique, les données indiquent que les «doses de stress» d'hydrocortisone (200 mg / jour), qui sont utilisées pour remplacer la production de cortisol chez les patients gravement malades suspectés d'insuffisance surrénale, sont à moins 3 fois plus.
Enfin, disent-ils, "nos données indiquent qu'une faible réponse du cortisol à la stimulation de la corticotrophine ne reflète pas nécessairement l'insuffisance surrénale, car la production de cortisol chez les patients gravement malades n'est pas sous-normale et la suppression de la clairance du cortisol se maintient hypercortisolémie. "Par conséquent, nos résultats peuvent aider à expliquer pourquoi les essais portant sur l'effet de l'administration quotidienne de 200 mg d'hydrocortisone chez les patients atteints de septicémie (sur la base d'une faible réponse du cortisol à la stimulation de la corticotrophine) a donné des résultats contradictoires. "
Enfin, les auteurs concluent que chez les patients gravement malades admis aux soins intensifs, des taux anormaux de cortisol sanguin peuvent s'expliquer par la réduction de leur métabolisme. Cette découverte a des implications potentielles pour le diagnostic de l'insuffisance surrénalienne et son traitement chez les patients admis aux soins intensifs.
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