Jardiance

action

Médicament hypoglycémiant, inhibiteur compétitif réversible, puissant et sélectif du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2). Il n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose vers les tissus périphériques et est 5 000 fois plus sélectif pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur responsable de l'absorption du glucose par l'intestin. Le SGLT2 est fortement exprimé dans le rein, tandis que son expression dans les autres tissus est faible ou nulle. Il est responsable en tant que transporteur le plus important de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans la circulation sanguine. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'hyperglycémie, davantage de glucose est filtré et résorbé. L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par les reins par ce mécanisme d'excrétion urinaire dépend de la concentration de glucose sanguin et de la valeur du DFG. L'inhibition du SGLT2 chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'hyperglycémie entraîne l'excrétion d'un excès de glucose dans l'urine. Après administration orale, l'empagliflozine est rapidement absorbée, la Cmax étant plasmatique environ 1,5 heure après l'administration. Ensuite, la concentration plasmatique diminue de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. Après administration orale de solution d'empagliflozine, la pénétration dans les érythrocytes est d'environ 37% et la liaison aux protéines plasmatiques - d'environ 86%. Aucun métabolite majeur de l'empagliflozine n'a été détecté dans le plasma, les métabolites les plus courants étant les 3 acides glucuroniques conjugués (2-, 3- et 6-O-glucuronide). La principale voie métabolique de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5-diphospho-glucuronyl transférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9. La T0,5 terminale estimée de l'empagliflozine pendant la phase d'élimination est estimée à 12,4 h. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l'état d'équilibre ont été atteintes après la 5ème dose. Après administration orale de solution d'empagliflozine, environ 96% de la dose administrée a été excrétée dans les fèces (41%) ou dans l'urine (54%).

Dosage

Oralement. Adultes: La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour en monothérapie et en association avec d'autres antihyperglycémiants, y compris l'insuline. Chez les patients tolérant une dose de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour avec un DFGe> 60 ml / min / 1,73 m2 et nécessitant un contrôle glycémique plus strict, la dose peut être augmentée à 25 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 25 mg. Lorsque l'empagliflozine est utilisée en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec de l'insuline, la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline peut devoir être réduite pour réduire le risque d'hypoglycémie. Groupes spéciaux de patients. L'efficacité d'un médicament en ce qui concerne le contrôle glycémique dépend de la fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients ayant un DFGe> 60 ml / min / 1,73 m2 ou un CCr> 60 ml / min. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant un DFGe 2 ou un CCr 2 ou un CCr inférieur à 60 ml / min, la dose d'empagliflozine doit être ajustée ou maintenue à 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être interrompu chez les patients ayant un DFGe inférieur à 45 ml / min / 1,73 m2 ou un CCr inférieur à 45 ml / min. Il ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse, car il ne devrait pas fonctionner efficacement chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Son utilisation n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (exposition accrue, expérience limitée). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge du patient. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, le risque accru de déplétion volémique doit être pris en compte; l'utilisation du médicament n'est pas recommandée chez les patients âgés de 85 ans et plus. La sécurité et l'efficacité de l'empagliflozine chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies. Façon de donner. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture. Ils doivent être avalés entiers avec de l'eau. Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient. Une double dose ne doit pas être prise le même jour.

Précautions

De rares cas d'acidocétose diabétique (ACD), y compris des cas potentiellement mortels et mortels, ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT2, y compris l'empagliflozine. Dans certains cas, le tableau clinique était atypique, seulement avec une augmentation modérée de la glycémie inférieure à 14 mmol / L (250 mg / dL). On ne sait pas si des doses plus élevées d'empagliflozine augmentent le risque d'acidocétose diabétique. Le risque d'acidocétose diabétique doit être pris en compte en cas de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Les patients doivent être rapidement évalués pour l'acidocétose si de tels symptômes se développent, indépendamment de la glycémie. Le traitement par empagliflozine doit être arrêté immédiatement chez les patients suspectés ou diagnostiqués avec une ACD. Le traitement doit être interrompu chez les patients hospitalisés pour une intervention chirurgicale majeure ou une maladie aiguë sévère. Dans les deux cas, le traitement par empagliflozine peut être redémarré lorsque l'état du patient est stabilisé. Avant de débuter le traitement par l'empagliflozine, il faut tenir compte des facteurs qui prédisposent le patient à l'acidocétose. Les patients présentant un risque accru d'acidocétose diabétique comprennent ceux ayant une faible réserve fonctionnelle de cellules bêtales patients atteints de diabète sucré de type 2 et de faibles taux de peptide C ou de diabète sucré auto-immun tardif (LADA) ou les patients ayant des antécédents de pancréatite), les patients présentant des conditions conduisant à une restriction alimentaire ou une déshydratation sévère, les patients présentant une dose d'insuline réduite et les patients atteints de augmentation des besoins en insuline en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'un abus d'alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence chez ces patients. Il n'est pas recommandé de redémarrer le traitement par inhibiteur du SGLT2 chez les patients ayant déjà présenté une ACD au cours d'un traitement par inhibiteur du SGLT2, à moins qu'une autre cause claire ne soit identifiée et résolue. L'empagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 car sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies chez ces patients. Des données limitées issues d'essais cliniques indiquent que l'ACD est fréquente chez les patients atteints de diabète de type 1 traités avec des inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par empagliflozine ne doit pas être instauré chez les patients dont le DFGe est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m2 ou avec un CCr 2 ou CCr 2 ou un CCr inférieur à 45 ml / min. L'empagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (SNN) ou chez les patients sous dialyse, car son efficacité n'est pas attendue chez ces patients. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale comme suit: avant l'instauration du traitement par l'empagliflozine et périodiquement pendant le traitement, c'est-à-dire au moins une fois par an; avant de commencer le traitement avec tout autre médicament concomitant qui pourrait avoir un effet indésirable sur la fonction rénale. Des lésions hépatiques ont été rapportées dans les essais cliniques avec l'empagliflozine; Une relation causale entre l'empagliflozine et les lésions hépatiques n'a pas été établie. Une augmentation de l'hématocrite a été observée avec le traitement par l'empagliflozine. L'effet de l'empagliflozine sur l'excrétion urinaire du glucose est lié à la diurèse osmotique, qui peut avoir un impact sur l'état d'hydratation. Les patients âgés de 75 ans et plus peuvent présenter un risque plus élevé de déplétion volémique - il existe un risque accru d'effets secondaires de déplétion volémique. Par conséquent, une attention particulière doit être accordée à l'apport hydrique en cas de co-administration avec des médicaments pouvant entraîner une déplétion hydrique (par exemple, diurétiques, inhibiteurs de l'ECA). L'expérience du traitement des patients de 85 ans et plus est limitée. L'initiation du traitement par l'empagliflozine n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge. En raison du mécanisme d'action des inhibiteurs du SGLT-2, la diurèse osmotique associée à la glucosurie thérapeutique peut entraîner une légère réduction de la pression artérielle - des précautions doivent être prises chez les patients pour lesquels une telle baisse de la pression artérielle pourrait être un risque, par exemple les patients atteints de maladie cardiovasculaire, les patients sous traitement antihypertenseurs ayant des antécédents d'épisodes d'hypotension, ou patients âgés de 75 ans et plus. En cas de conditions pouvant entraîner une perte de liquide dans le corps (par exemple, une maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive de l'état d'hydratation (par exemple, examen physique, mesure de la tension artérielle, tests de laboratoire, y compris l'hématocrite) et des niveaux d'électrolytes est recommandée. Une interruption temporaire du traitement par l'empagliflozine doit être envisagée jusqu'à ce que la perte de liquide soit corrigée. Une suspension temporaire du traitement par l'empagliflozine doit être envisagée chez les patients présentant une infection urinaire compliquée. Une incidence accrue d'amputation des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée dans les études cliniques à long terme en cours avec un autre inhibiteur du SGLT2. On ne sait pas s'il s'agit d'un «effet de classe de médicaments». Comme pour tous les diabétiques, il est important d'éduquer les patients sur les soins préventifs des pieds. L'expérience dans le traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA I-II est limitée et il n'y a aucune expérience chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe III-IV. Un essai clinique a rapporté que 10,1% des patients avaient une insuffisance cardiaque au départ. La réduction des décès cardiovasculaires chez ces patients était la même que dans la population globale de l'étude. La préparation contient du lactose - ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose.

Activité indésirable

Très fréquent: hypoglycémie (lorsqu'elle est utilisée en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec de l'insuline). Fréquent: candidose vaginale, vaginite vulvite, balanite et autres infections génitales, infection des voies urinaires (y compris pyélonéphrite et septicémie urinaire), prurit (généralisé), éruption cutanée, augmentation de la miction, augmentation des lipides sériques. Peu fréquent: urticaire, déplétion hydrique (y compris baisse de la pression artérielle, baisse de la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension, hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope), dysurie, augmentation de la créatinine sanguine et / ou diminution du taux de filtration glomérulaire, augmentation de l'hématocrite. Rare: acidocétose diabétique. Fréquence indéterminée: œdème de Quincke. Des cas rares et graves d'acidocétose diabétique et des cas potentiellement mortels ou mortels ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 2 traités par des inhibiteurs du SGLT2. Chez certains de ces patients, l'évolution de l'acidose était atypique, avec une glycémie modérément augmentée.

commentaires

Les patients prenant le médicament seront testés positifs pour le glucose dans leur urine. Le médicament a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des précautions doivent être prises pour éviter l'hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, en particulier en cas de co-administration avec un sulfamide hypoglycémiant et / ou de l'insuline.

Les interactions

L'empagliflozine peut augmenter l'effet diurétique des diurétiques thiazidiques et de l'anse et peut augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension. Les sécrétagogues d'insuline et d'insuline, tels que les sulfonylurées, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, la dose d'insuline ou d'un sécrétagogue d'insuline peut devoir être réduite lorsqu'il est utilisé en association avec l'empagliflozine afin de réduire le risque d'hypoglycémie. Effet d'autres médicaments sur l'empagliflozine. La principale voie métabolique de l'empagliflozine est la glucuronidation par UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs rénaux humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas OAT1 ou OCT2; est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). La co-administration d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et OAT3, a entraîné une augmentation de 26% de la Cmax plasmatique de l'empagliflozine et de 53% de l'ASC. Ces changements n'étaient pas considérés comme cliniquement significatifs. L'effet de l'induction de l'UGT sur l'empagliflozine n'a pas été étudié. La co-administration de médicaments connus pour induire les enzymes UGT doit être évitée en raison du risque de diminution de l'efficacité. Une étude d'interaction in vitro avec le gemfibrozil, un inhibiteur des transporteurs OAT3 et OATP1B1 / 1B3, a montré une augmentation de la Cmax d'empagliflozine de 15% et de l'ASC de 59% après la co-administration. Ces changements n'étaient pas considérés comme cliniquement significatifs. L'inhibition des transporteurs OATP1B1 / 1B par l'administration concomitante de rifampicine a augmenté la Cmax de 75% et l'ASC de l'empagliflozine de 35%. Ces changements n'étaient pas considérés comme cliniquement significatifs. L'exposition à l'empagliflozine était similaire lorsqu'elle était co-administrée avec le vérapamil, un inhibiteur de la P-gp, et sans le vérapamil, ce qui indique que l'inhibition de la P-gp n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'empagliflozine. Les études d'interaction suggèrent que la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'est pas influencée par la co-administration de metformine, de glimépiride, de pioglitazone, de sitagliptine, de linagliptine, de warfarine, de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide et d'hydrochlorothiazide. Effet de l'empagliflozine sur d'autres médicaments. L'empagliflozine n'inhibe, n'inactive ni n'induit les isoformes du CYP450. L'empagliflozine n'inhibe pas l'UGT1A1, l'UGT1A3, l'UGT1A8, l'UGT1A9 ou l'UGT2B7. Par conséquent, les interactions impliquant les isoformes majeures du CYP450 et de l'UGT entre l'empagliflozine et les substrats co-administrés de ces enzymes sont considérées comme très improbables. L'empagliflozine à des doses thérapeutiques n'inhibe pas la P-gp. D'après des études in vivo, l'empagliflozine est considérée comme peu susceptible de provoquer des interactions avec des médicaments qui sont des substrats de la P-gp. La co-administration de digoxine, un substrat de P-gp, avec l'empagliflozine a entraîné une augmentation de 6% de l'ASC et une augmentation de 14% de la Cmax de la digoxine. Ces changements n'étaient pas considérés comme cliniquement significatifs. L'empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs rénaux humains tels que l'OAT3, l'OATP1B1 et l'OATP1B3 in vitro à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, par conséquent, une interaction avec les substrats de ces transporteurs rénaux est considérée comme très improbable. Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l'empagliflozine n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la pioglitazone, de la sitagliptine, de la linagliptine, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipiril, de la digoxine, des diurétiques et des contraceptifs oraux.