Ebetrexat

1 ml de solution contient 20 mg de méthotrexate (sous forme de sel disodique).

action

Un cytostatique du groupe des antimétabolites, antagoniste de l'acide folique. Le méthotrexate agit par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase et inhibe par conséquent la synthèse d'ADN. Il est également immunosuppresseur. Après administration sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse, la biodisponibilité du méthotrexate est similaire. Environ 50% du méthotrexate est lié aux protéines plasmatiques. Pendant la phase de distribution, il s'accumule principalement dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates qui restent dans ces organes pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois. Lorsqu'il est administré à petites doses, il pénètre dans les fluides corporels en quantités minimes. Environ 10% de celui-ci est métabolisé dans le foie, le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate. Il est excrété par les reins, principalement inchangé. Environ 5 à 20% du méthotrexate et 1 à 5% du 7-hydroxyméthotrexate sont excrétés dans la bile. Le méthotrexate est présent en quantités importantes dans la circulation entérohépatique. La T0.5 terminale moyenne est de 6 à 7 heures et montre une variabilité considérable (3 à 17 heures); T0.5 est prolongé chez les patients insuffisants rénaux ainsi que chez les patients présentant un épanchement pleural ou une ascite.

Dosage

Polyarthrite rhumatoïde (adultes). Administrer par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse (bolus). La dose initiale recommandée est de 7,5 mg une fois par semaine. En fonction de la gravité individuelle de la maladie et de la tolérance au médicament, la dose initiale peut être augmentée. En règle générale, une dose de 25 mg / semaine ne doit pas être utilisée. Une réponse au traitement peut être attendue après environ 4 à 8 semaines. Une fois l'effet souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la dose d'entretien efficace la plus faible possible. Formes polyarticulaires d'arthrite juvénile idiopathique (enfants et adolescents). Par voie sous-cutanée ou intramusculaire. La dose recommandée est de 10 à 15 mg / m2 / semaine. Dans les cas réfractaires, la dose hebdomadaire peut être augmentée à 20 mg / m2 / semaine. Déconseillé aux enfants de moins de 12 ans atteints de psoriasis sévère et de polyarthrite psoriasique (adultes) À administrer par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse (bolus) Il est recommandé d'administrer une dose d'essai de 5 à 10 méthotrexate parentéral une semaine avant le début du traitement. mg pour évaluer les effets indésirables idiosyncratiques La dose initiale recommandée est de 7,5 mg une fois par semaine La dose doit être augmentée progressivement. En général, les doses ne doivent pas dépasser 25 mg / semaine. Dans des cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être cliniquement justifiée, mais la dose maximale de 30 mg / semaine ne doit pas être dépassée La réponse au traitement peut être attendue après environ 2 à 6 semaines. la dose doit être progressivement réduite à la dose d'entretien efficace la plus faible possible. Groupes spéciaux de patients. Patients insuffisants rénaux: clairance de la créatinine (CCr)> 50 ml / min: utiliser 100% de la dose requise; CCr 20-50 ml / min: utiliser 50% de la dose requise; Le CCr de 0,5 du méthotrexate peut être prolongé jusqu'à 4 fois, par conséquent, dans certains cas, il peut être nécessaire de réduire la dose ou d'arrêter le méthotrexate.

Les indications

Polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes. Formes polyarticulaires d'arthrite juvénile idiopathique sévèrement active, lorsque le traitement avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a échoué. Psoriasis sévère, réfractaire et invalidant chez les patients adultes n'ayant pas répondu de manière adéquate aux autres traitements, tels que la photothérapie, la photochimiothérapie (PUVA) et les rétinoïdes, et le psoriasis sévère des articulations (polyarthrite psoriasique).

Contre-indications

Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients. Insuffisance hépatique sévère - bilirubine sérique> 5 mg / dl (85,5 µmol / l). L'abus d'alcool. Insuffisance rénale sévère - clairance de la créatinine 2 mg / dl. Antécédents de maladies hématologiques telles que l'hypoplasie de la moelle osseuse, la leucopénie, la thrombopénie ou une anémie cliniquement significative. Immunodéficience. Infections sévères, aiguës ou chroniques telles que la tuberculose et l'infection à VIH. Inflammation et / ou ulcération de la muqueuse buccale. Ulcère gastro-duodénal actif connu de l'estomac et / ou du duodénum. Vaccination simultanée avec des vaccins vivants. La grossesse et l'allaitement.

Précautions

Le méthotrexate ne doit être administré que par ou sous la surveillance de médecins ayant des connaissances et une expérience dans l'utilisation de médicaments cytotoxiques antimétabolites. Pendant le traitement par méthotrexate, une surveillance régulière de l'état du patient est nécessaire à de courts intervalles afin de détecter les signes de toxicité médicamenteuse et de les évaluer le plus rapidement possible. Avant de commencer le traitement par méthotrexate ou de réutiliser après une interruption, une numération formule sanguine complète avec frottis et numération plaquettaire doit être effectuée, les enzymes hépatiques, la bilirubine sérique et l'albumine, les radiographies pulmonaires et les tests de la fonction rénale doivent être effectués, et la grossesse doit être exclue; si cliniquement indiqué, exclure la tuberculose et l'hépatite. Pendant le traitement - chaque semaine pendant les 2 premières semaines de traitement, puis toutes les 2 semaines le mois suivant, puis au moins une fois par mois pendant les 6 prochains mois de traitement, puis au moins tous les 3 mois, les tests suivants doivent être effectués: examen de la bouche et de la gorge à la recherche de lésions muqueuses, formule sanguine complète avec frottis et numération plaquettaire, tests de la fonction hépatique, tests de la fonction rénale (y compris analyse d'urine), tests de dysfonctionnement pulmonaire éventuel et, si nécessaire, tests de la fonction sanguine cracher. Des contrôles plus fréquents doivent être envisagés chez les personnes âgées et lors de l'augmentation de la dose. Toute diminution significative du nombre de leucocytes ou de plaquettes nécessite l'arrêt immédiat du traitement et la mise en place d'un traitement de soutien approprié. Les patients doivent être avisés de signaler tous les symptômes suggérant le développement d'une infection. Une surveillance particulière de la formule sanguine et de la numération plaquettaire nécessite des patients traités en concomitance avec d'autres médicaments toxiques pour le système hématopoïétique (par exemple le léflunomide). Une biopsie de la moelle osseuse doit être réalisée pendant un traitement à long terme par le méthotrexate. Une attention particulière doit être portée aux premiers signes d'hépatotoxicité. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être arrêté immédiatement si des anomalies des tests de la fonction hépatique ou des anomalies du matériel de biopsie sont observées avant ou pendant le traitement par méthotrexate (celles-ci doivent être résolues dans les 2 semaines; à ce stade, la reprise du traitement peut être envisagée). Il n'y a aucune preuve qu'une biopsie hépatique soit utile pour surveiller l'hépatotoxicité dans le traitement des maladies rhumatismales. Chez les patients atteints de psoriasis, la nécessité d'une biopsie hépatique avant et pendant le traitement est controversée. D'autres études sont nécessaires pour déterminer si des tests hépatiques répétés ou des tests de propeptide du collagène de type III sont suffisamment efficaces pour déterminer l'hépatotoxicité. L'évaluation individuelle des patients doit être réalisée en tenant compte des différences de présence ou d'absence de facteurs de risque, tels que: consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète, obésité, exposition antérieure à Médicaments ou substances hépatotoxiques et traitement à long terme par méthotrexate ou utilisation de doses cumulées ≥ 1,5 g. Si les enzymes hépatiques restent élevées, envisager de réduire la dose de méthotrexate ou d'arrêter le traitement. Pendant le traitement par le méthotrexate, d'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent pas être utilisés, sauf en cas d'absolue nécessité (dans ce cas, la consommation d'alcool doit être interrompue ou considérablement réduite et l'activité des enzymes hépatiques doit être étroitement surveillée); cela vaut également pour l'utilisation simultanée de médicaments ayant un effet toxique sur le système hématopoïétique. La dose de méthotrexate doit être réduite en cas de dysfonctionnement rénal. Un dysfonctionnement rénal suspecté (par exemple chez les patients âgés) nécessite des tests plus fréquents, en particulier lorsque d'autres médicaments sont utilisés en concomitance avec le méthotrexate qui affectent son excrétion, causent des lésions rénales (par exemple, les AINS) ou peuvent être nocifs pour le système hématopoïétique . En présence de facteurs de risque tels qu'un dysfonctionnement rénal (même borderline), l'utilisation concomitante d'AINS n'est pas recommandée. Les patients doivent être avisés de signaler tout symptôme respiratoire pénible, tel qu'une toux persistante ou une dyspnée. Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires, le méthotrexate doit être arrêté et un examen approfondi (y compris une radiographie thoracique) pour exclure toute infection et tumeur. Si l'on soupçonne que les symptômes de la maladie pulmonaire sont liés aux effets du méthotrexate, le traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris. Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires, le diagnostic d'infections opportunistes, y compris la pneumocystose, doit également être envisagé. Des précautions particulières doivent être prises: chez les patients présentant une insuffisance pulmonaire; en cas d'infections chroniques latentes (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C), en raison de la possibilité d'aggraver la maladie; chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide dans les cavités corporelles (par exemple avec une ascite ou un épanchement pleural) en raison d'une élimination prolongée du méthotrexate (en cas d'épanchement pleural et péritonéal, un drainage doit être effectué avant l'instauration du traitement par méthotrexate). Les conditions menant à la déshydratation telles que les vomissements, la diarrhée, la stomatite peuvent augmenter la concentration et la toxicité du méthotrexate; dans de tels cas, le traitement par méthotrexate doit être interrompu jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. La diarrhée et la stomatite ulcéreuse peuvent être des signes de la toxicité du méthotrexate et nécessiter l'arrêt du traitement. Le traitement doit être interrompu en cas de vomissements sanglants, de selles noires ou de sang dans les selles.Des lymphomes malins peuvent se développer chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate; dans ce cas, le traitement doit être arrêté; si le lymphome ne montre pas de signes de régression spontanée, un traitement avec des médicaments cytotoxiques est nécessaire. La dermatite radio-induite et la dermatite provoquée par un coup de soleil (appelée «réaction de rappel») peuvent réapparaître avec le méthotrexate. Les lésions cutanées du psoriasis peuvent s'aggraver au cours de l'irradiation aux rayons UV et de l'administration concomitante de méthotrexate. Le méthotrexate peut réduire la réponse à la vaccination et peut interférer avec les résultats des tests immunologiques. Pendant le traitement, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique peut être envisagée conformément aux directives thérapeutiques actuelles. Il ne faut pas oublier que les vitamines ou autres préparations contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent réduire l'efficacité du méthotrexate. Évitez le contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses. L'utilisation du méthotrexate chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandée.

Activité indésirable

La survenue et l'intensité des effets indésirables dépendent de la dose du médicament et de la fréquence d'administration, cependant, des effets secondaires graves peuvent survenir même à de faibles doses de méthotrexate. Très fréquent: perte d'appétit, nausées, vomissements, douleurs abdominales, inflammation et ulcération de la muqueuse oropharyngée (en particulier dans les 24 à 48 heures suivant l'administration), augmentation des taux d'enzymes hépatiques (ALAT, AST, phosphatase alcaline) et de bilirubine. Fréquent: leucopénie, thrombocytopénie, anémie, céphalées, fatigue, somnolence, paresthésie, complications pulmonaires dues à une alvéolite interstitielle ou à un épanchement pulmonaire et décès liés à ces complications (quelles que soient la dose et la durée du traitement par méthotrexate; les symptômes les plus courants sont : malaise général, toux sèche et irritante, essoufflement se transformant en dyspnée au repos, douleur thoracique, fièvre), diarrhée (surtout dans les 24 à 48 premières heures après l'administration), éruption cutanée, érythème, démangeaisons. Peu fréquent: zona, lymphome malin, pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques, réactions allergiques, choc anaphylactique, diabète sucré, dépression, hémiparésie, vertiges, confusion, convulsions, leucoencéphalopathie / encéphalopathie (après administration parentérale) , fibrose pulmonaire, épanchement pleural, ulcération et saignement gastro-intestinaux, pancréatite, développement de stéatose, fibrose hépatique et cirrhose (survient souvent malgré une surveillance régulière et des enzymes hépatiques normales), diminution de l'albumine sérique, urticaire, photosensibilité, augmentation pigmentation de la peau, chute de cheveux, troubles de la cicatrisation des plaies, hypertrophie des nodules rhumatismaux, douleur des lésions psoriasiques (les lésions psoriasiques peuvent être exacerbées par les rayons UV pendant le traitement par méthotrexate), éruptions cutanées de type herpès, syndrome de Stevens-Johnson, toxique nécrolyse épidermique, douleurs articulaires, douleurs musculaires, ostéoporose, inflammation et ulcération de la muqueuse vésicale (peut inclure une hématurie), miction douloureuse, inflammation et ulcération de la muqueuse vaginale, réactions au site d'injection - après injection intramusculaire (sensation de brûlure) ou lésions tissulaires, formation d'un abcès stérile, perte de tissu adipeux). Rares: septicémie, anémie mégaloblastique, sautes d'humeur, changements transitoires de perception, paralysie, troubles de la parole (y compris dysarthrie et aphasie), troubles visuels sévères, dystopie sévère d'origine inconnue, hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle et vasculaire) inflammation des veines, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose vasculaire rétinienne, embolie pulmonaire), pharyngite, apnée, entérite, selles goudronneuses, gingivite, hépatite aiguë et hépatotoxicité, exacerbation des changements de pigmentation de l'ongle, séparation de la plaque à ongles , acné, ecchymose, hémorragie, érythème polymorphe, éruptions cutanées érythémateuses, fractures dues à une surcharge, azotémie, fausse couche, oligospermie, troubles menstruels. Très rare: infection par le virus herpès simplex, hépatite, myélosuppression sévère, anémie aplasique, hypogammaglobulinémie, douleur, faiblesse musculaire des membres, dysgueusie (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningite (paralysie, vomissements), conjonctivite, péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique, pneumonie à Pneumocystis carinii, bronchopneumopathie chronique obstructive, asthme bronchique, hématémèse, nécrose hépatique aiguë, paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie, protéinurie, mort fœtale, troubles de la spermatogenèse , perte de libido, impuissance, pertes vaginales, infertilité, fièvre. Fréquence indéterminée: infections opportunistes (pouvant être mortelles dans certains cas), septicémie mortelle, histoplasmose et cryptococcose, nocardiose, infection par le virus herpès simplex disséminé, infections à cytomégalovirus dont la pneumonie, réactivation de l'hépatite B, exacerbation de l'hépatite type C, lymphadénopathie, maladies lymphoprolifératives (partiellement réversibles), éosinophilie et neutropénie, immunosuppression, fièvre, vascularite allergique, hémorragie bulleuse, péritonite non infectieuse, insuffisance hépatique, troubles de la cicatrisation. Les effets indésirables habituellement observés avec des doses plus élevées de méthotrexate dans les indications oncologiques comprennent: peu fréquents: néphropathie sévère, insuffisance rénale; très rare: sensations anormales du crâne, perte de vision temporaire.

Grossesse et allaitement

Le méthotrexate est tératogène, provoque des malformations congénitales et / ou une fausse couche. L'utilisation du méthotrexate pendant la grossesse est contre-indiquée. Avant de commencer le traitement, la grossesse doit être exclue en utilisant des méthodes fiables, par exemple un test de grossesse. Les patients (femmes et hommes) doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Étant donné que le méthotrexate peut être génotoxique, un conseil génétique doit être offert à toutes les femmes qui envisagent une grossesse avant de commencer le traitement. Les hommes doivent demander conseil sur le stockage du sperme avant le traitement. Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut être nocif pour le nourrisson allaité, par conséquent son utilisation pendant l'allaitement est contre-indiquée.

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1 dose du médicament contient

Les interactions

Les AINS, y compris l'acide salicylique, réduisent la sécrétion tubulaire du méthotrexate, augmentant sa toxicité; Les AINS peuvent être utilisés pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde avec de faibles doses de méthotrexate, mais uniquement sous surveillance médicale stricte. L'effet hépatotoxique du méthotrexate est aggravé par d'autres médicaments potentiellement nocifs pour le foie et le système hématopoïétique (c'est-à-dire le léflunomide, l'azathioprine, la sulfasalazine et les rétinoïdes) et la consommation régulière d'alcool. L'alcool doit être évité pendant le traitement par méthotrexate. L'hématotoxicité du méthotrexate est aggravée par les médicaments ayant un effet toxique sur le système hématopoïétique (par exemple le métamizole). L'association du méthotrexate et du léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie. Le méthotrexate augmente les taux sanguins de mercaptopurines, par conséquent, le traitement combiné peut nécessiter un ajustement de la dose de chacun de ces médicaments. Les anticonvulsivants réduisent la quantité de méthotrexate dans le sang. Le méthotrexate prolonge la T0.5 du 5-fluorouracile. Les salicylates, la phénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les sédatifs, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés d'aminophénazone, les sulfamides et l'acide p-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate des sites de liaison aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose). Les probénécides et les acides organiques faibles peuvent réduire la sécrétion tubulaire de méthotrexate, augmentant également indirectement la dose. Les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céphalotine peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate, augmentant ses taux sanguins et augmentant sa toxicité. Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non résorbables à large spectre peuvent limiter l'absorption intestinale du méthotrexate ou altérer la circulation entérohépatique en détruisant la flore intestinale ou en inhibant l'activité métabolique des bactéries. Les sulfamides, le triméthoprime avec le sulfaméthoxazole, le chloramphénicol et la pyriméthamine peuvent augmenter la myélotoxicité du méthotrexate. Les médicaments provoquant une carence en folates, par exemple les sulfamides, le triméthoprime avec sulfaméthoxazole peuvent augmenter les effets toxiques du méthotrexate (des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant une carence en folates). D'autre part, les médicaments contenant de l'acide folinique ou des préparations vitaminées avec de l'acide folique ou ses dérivés peuvent réduire l'efficacité du méthotrexate. L'utilisation concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments antirhumatismaux, par exemple sel d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine n'augmente généralement pas la toxicité du méthotrexate. Un traitement d'association avec le méthotrexate et la sulfasalazine peut augmenter l'efficacité du méthotrexate en inhibant la synthèse d'acide folique induite par la sulfasalazine et augmenter ainsi le risque d'effets toxiques, mais cela n'a été observé que chez des patients individuels dans quelques essais cliniques. L'administration concomitante de méthotrexate et d'oméprazole retarde l'élimination rénale du méthotrexate. Dans un cas, l'utilisation concomitante de méthotrexate et de pantoprazole a inhibé l'excrétion rénale du 7-hydroxyméthotrexate (l'un des métabolites du méthotrexate), accompagnée de douleurs musculaires et de frissons. Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline - les taux sanguins de théophylline doivent être surveillés pendant cette association. Évitez la consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons contenant de la caféine, thé noir) pendant le traitement par le méthotrexate, car l'efficacité du méthotrexate peut être réduite en raison d'une éventuelle interaction du méthotrexate et des méthylxanthines au niveau des récepteurs de l'adénosine. Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence avec les médicaments immunomodulateurs, en particulier en chirurgie orthopédique lorsque le risque d'infection est élevé. En raison de son effet possible sur le système immunitaire, le méthotrexate peut réduire l'efficacité de la vaccination et entraîner de faux résultats de tests d'évaluation de la réponse immunitaire (procédures immunologiques qui enregistrent une réponse immunitaire). Les vaccins vivants sont contre-indiqués pendant le traitement par le méthotrexate. La radiothérapie pendant le traitement par méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou osseuse. L'excrétion du méthotrexate peut être retardée lorsqu'il est associé à d'autres cytostatiques. La colestyramine peut améliorer l'élimination non rénale du méthotrexate en perturbant la circulation hépatique. Les anesthésiques à base d'oxyde nitrique augmentent l'effet du méthotrexate sur le métabolisme de l'acide folique et provoquent une suppression médullaire sévère et imprévisible et une inflammation de la muqueuse buccale; cet effet peut être réduit en administrant du folinate de calcium.

Prix

Ebetrexat, prix 100% PLN 358,1

La préparation contient la substance: méthotrexate