Vendredi 29 novembre 2013.- Une équipe de chercheurs a donné une nouvelle clarté à l'image de la façon dont les interactions entre les gènes et l'environnement peuvent tuer les cellules nerveuses qui produisent la dopamine, qui est le neurotransmetteur qui envoie des messages à la partie du cerveau qui Il contrôle le mouvement et la coordination.
Ses découvertes, décrites dans un article publié dans l'édition numérique de mercredi de «Cell», comprennent l'identification d'une molécule qui protège les neurones contre les dommages causés par les pesticides.
"Pour la première fois, nous avons utilisé des cellules souches humaines dérivées de patients atteints de la maladie de Parkinson pour démontrer qu'une mutation génétique combinée à une exposition aux pesticides crée un scénario" à double impact ", produisant des radicaux libres dans les neurones qui désactivent les voies moléculaires spécifiques qui provoquent la mort des cellules nerveuses ", explique Stuart Lipton, MD, Ph.D., professeur et directeur du Del E. Webb Sanford Center - Burnham Medical Research Institute for Neuroscience Aging and Stem Cell Research et auteur principal de l'étude.
Jusqu'à présent, le lien entre les pesticides et la maladie de Parkinson reposait principalement sur des études animales et des recherches épidémiologiques qui montraient un risque accru de pathologies chez les agriculteurs, les populations rurales et autres exposés aux produits chimiques agricoles.
Dans la nouvelle étude, Lipton, avec Rajesh Ambasudhan, professeur adjoint de recherche au 'Del E. Webb Center', en Arizona, et Rudolf Jaenisch, membre fondateur du Whitehead Institute for Biomedical Research, à Cambridge, Massachusetts, et professeur de La biologie du Massachusetts Institute of Technology (MIT) a utilisé des cellules cutanées de patients parkinsoniens qui avaient une mutation dans le gène qui code pour une protéine appelée alpha-synucléine.
L'alpha-synucléine est la principale protéine présente dans les corps de Lewy, des groupes de protéines qui sont la marque pathologique de la maladie de Parkinson. En utilisant les cellules cutanées des patients, les chercheurs ont créé des cellules humaines pluripotentielles induites (hiPSC) avec cette mutation, puis corrigé la mutation alpha-synucléine dans d'autres cellules.
Ensuite, les auteurs de ce travail ont reprogrammé toutes ces cellules pour les convertir en type spécifique de cellule nerveuse endommagée dans la maladie de Parkinson, les neurones appelés A9, créant ainsi deux ensembles de neurones identiques dans tous les aspects, à l'exception de la mutation. alpha-synucléine contenant de la dopamine.
"L'exposition de neurones normaux et mutants à des pesticides, y compris le paraquat, le manèbe et la roténone, a créé des radicaux libres excessifs dans les cellules avec la mutation, causant des dommages aux neurones contenant de la dopamine qui ont conduit à la mort des cellules", a déclaré Frank Soldner, chercheur scientifique au laboratoire Jaenisch et co-auteur de l'étude.
Le chercheur du `` Del E. Webb Center '' et l'auteur de l'ouvrage, Scott Ryan, ont ajouté que des effets nocifs de ces pesticides ont été observés avec de courtes expositions à des doses bien inférieures aux niveaux acceptés par l'Environmental Protection Agency des États-Unis (EPA)., dans son acronyme en anglais).
L'accès à des neurones génétiquement compatibles à l'exception d'une seule mutation simplifie l'interprétation de la contribution génétique à la mort neuronale induite par les pesticides. Dans ce cas, les chercheurs ont pu déterminer comment les cellules avec la mutation, lorsqu'elles sont exposées à des pesticides, perturbent une voie mitoncodriale clé appelée MEF2C-PGC1alpha, qui protège normalement les neurones qui contiennent de la dopamine.
Les radicaux libres ont attaqué la protéine MEF2C, ce qui entraîne la perte de la fonction de cette voie, qui aurait sinon protégé les cellules nerveuses des pesticides. "Une fois que nous avons compris la voie et les molécules qui ont été altérées par les pesticides, nous avons utilisé un test de haute performance pour identifier les molécules qui pourraient inhiber l'effet des radicaux libres dans la voie", a déclaré Lipton.
Une des molécules identifiées était l'isoxazole, qui protégeait les neurones mutants de la mort cellulaire induite par les pesticides analysés. Plusieurs médicaments approuvés par l'agence américaine des médicaments (FDA) contiennent des dérivés d'isoxazole, suggérant que ces résultats, selon Lipton, pourraient avoir des implications cliniques potentielles pour la réutilisation de ces médicaments pour traiter la maladie de Parkinson.
Bien que l'étude montre clairement la relation entre une mutation, l'environnement et les dommages causés aux neurones qui contiennent de la dopamine, elle n'exclut pas que d'autres mutations et voies soient également importantes. L'équipe prévoit d'explorer d'autres mécanismes moléculaires qui démontrent comment les gènes et l'environnement interagissent pour contribuer à la maladie de Parkinson et à d'autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique.
"A partir de la connaissance des mutations qui prédisposent un individu à ces maladies, nous espérons prédire à l'avenir qui en particulier devrait éviter l'exposition à l'environnement. De plus, nous serons en mesure de détecter des patients pouvant bénéficier d'un traitement spécifiques qui peuvent prévenir, traiter ou éventuellement guérir ces maladies ", a conclu Lipton.
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Ses découvertes, décrites dans un article publié dans l'édition numérique de mercredi de «Cell», comprennent l'identification d'une molécule qui protège les neurones contre les dommages causés par les pesticides.
"Pour la première fois, nous avons utilisé des cellules souches humaines dérivées de patients atteints de la maladie de Parkinson pour démontrer qu'une mutation génétique combinée à une exposition aux pesticides crée un scénario" à double impact ", produisant des radicaux libres dans les neurones qui désactivent les voies moléculaires spécifiques qui provoquent la mort des cellules nerveuses ", explique Stuart Lipton, MD, Ph.D., professeur et directeur du Del E. Webb Sanford Center - Burnham Medical Research Institute for Neuroscience Aging and Stem Cell Research et auteur principal de l'étude.
Jusqu'à présent, le lien entre les pesticides et la maladie de Parkinson reposait principalement sur des études animales et des recherches épidémiologiques qui montraient un risque accru de pathologies chez les agriculteurs, les populations rurales et autres exposés aux produits chimiques agricoles.
Dans la nouvelle étude, Lipton, avec Rajesh Ambasudhan, professeur adjoint de recherche au 'Del E. Webb Center', en Arizona, et Rudolf Jaenisch, membre fondateur du Whitehead Institute for Biomedical Research, à Cambridge, Massachusetts, et professeur de La biologie du Massachusetts Institute of Technology (MIT) a utilisé des cellules cutanées de patients parkinsoniens qui avaient une mutation dans le gène qui code pour une protéine appelée alpha-synucléine.
L'alpha-synucléine est la principale protéine présente dans les corps de Lewy, des groupes de protéines qui sont la marque pathologique de la maladie de Parkinson. En utilisant les cellules cutanées des patients, les chercheurs ont créé des cellules humaines pluripotentielles induites (hiPSC) avec cette mutation, puis corrigé la mutation alpha-synucléine dans d'autres cellules.
Ensuite, les auteurs de ce travail ont reprogrammé toutes ces cellules pour les convertir en type spécifique de cellule nerveuse endommagée dans la maladie de Parkinson, les neurones appelés A9, créant ainsi deux ensembles de neurones identiques dans tous les aspects, à l'exception de la mutation. alpha-synucléine contenant de la dopamine.
"L'exposition de neurones normaux et mutants à des pesticides, y compris le paraquat, le manèbe et la roténone, a créé des radicaux libres excessifs dans les cellules avec la mutation, causant des dommages aux neurones contenant de la dopamine qui ont conduit à la mort des cellules", a déclaré Frank Soldner, chercheur scientifique au laboratoire Jaenisch et co-auteur de l'étude.
Le chercheur du `` Del E. Webb Center '' et l'auteur de l'ouvrage, Scott Ryan, ont ajouté que des effets nocifs de ces pesticides ont été observés avec de courtes expositions à des doses bien inférieures aux niveaux acceptés par l'Environmental Protection Agency des États-Unis (EPA)., dans son acronyme en anglais).
L'accès à des neurones génétiquement compatibles à l'exception d'une seule mutation simplifie l'interprétation de la contribution génétique à la mort neuronale induite par les pesticides. Dans ce cas, les chercheurs ont pu déterminer comment les cellules avec la mutation, lorsqu'elles sont exposées à des pesticides, perturbent une voie mitoncodriale clé appelée MEF2C-PGC1alpha, qui protège normalement les neurones qui contiennent de la dopamine.
Les radicaux libres ont attaqué la protéine MEF2C, ce qui entraîne la perte de la fonction de cette voie, qui aurait sinon protégé les cellules nerveuses des pesticides. "Une fois que nous avons compris la voie et les molécules qui ont été altérées par les pesticides, nous avons utilisé un test de haute performance pour identifier les molécules qui pourraient inhiber l'effet des radicaux libres dans la voie", a déclaré Lipton.
Une des molécules identifiées était l'isoxazole, qui protégeait les neurones mutants de la mort cellulaire induite par les pesticides analysés. Plusieurs médicaments approuvés par l'agence américaine des médicaments (FDA) contiennent des dérivés d'isoxazole, suggérant que ces résultats, selon Lipton, pourraient avoir des implications cliniques potentielles pour la réutilisation de ces médicaments pour traiter la maladie de Parkinson.
Bien que l'étude montre clairement la relation entre une mutation, l'environnement et les dommages causés aux neurones qui contiennent de la dopamine, elle n'exclut pas que d'autres mutations et voies soient également importantes. L'équipe prévoit d'explorer d'autres mécanismes moléculaires qui démontrent comment les gènes et l'environnement interagissent pour contribuer à la maladie de Parkinson et à d'autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique.
"A partir de la connaissance des mutations qui prédisposent un individu à ces maladies, nous espérons prédire à l'avenir qui en particulier devrait éviter l'exposition à l'environnement. De plus, nous serons en mesure de détecter des patients pouvant bénéficier d'un traitement spécifiques qui peuvent prévenir, traiter ou éventuellement guérir ces maladies ", a conclu Lipton.
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