Les neuroscientifiques ont découvert qu'une enzyme appelée HDAC1 est essentielle pour réparer les dommages liés à l'âge à l'ADN des gènes impliqués dans la mémoire et d'autres fonctions cognitives. Cette enzyme est souvent abaissée à la fois chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et chez les adultes d'âge normal.
Les neurologues ont testé des souris. L'étude a montré qu'un certain type de dommages à l'ADN s'accumule à mesure que les souris vieillissent lorsqu'elles perdent HDAC1. Cependant, ces dommages peuvent être inversés et ainsi améliorer la cognition avec un médicament qui active HDAC1. Cela donne beaucoup d'espoir aux patients atteints de la maladie d'Alzheimer!
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En effet, l'étude suggère que la restauration de l'HDAC1 pourrait avoir des avantages positifs pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et ceux souffrant de déclin cognitif lié à l'âge!
`` On dirait que HDAC1 est vraiment une molécule anti-âge '', déclare Li-Huei Tsai, directeur du MIT Institute of Learning and Memory et auteur principal de l'étude.``Je pense que c'est une découverte biologique fondamentale très largement utilisée car presque toutes les maladies neurodégénératives humaines ne sont que au cours du vieillissement. Je suppose que l'activation de HDAC1 est bénéfique dans de nombreuses conditions.
Les résultats de l'étude sont présentés dans Nature Communications.
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Pourquoi l'ADN vieillit-il?
Il existe plusieurs membres de la famille des enzymes HDAC, et leur fonction principale est de modifier les histones - des protéines autour desquelles l'ADN est tamponné. Ces modifications contrôlent l'expression des gènes en empêchant les gènes de certains segments d'ADN d'être copiés dans l'ARN.
En 2013, le laboratoire Tsai a publié deux articles liant HDAC1 à la réparation de l'ADN dans les neurones. Dans cet article, les chercheurs ont étudié ce qui se passe lorsque la réparation HDAC1 ne se produit pas. Pour ce faire, ils ont commencé à travailler avec des souris, à partir desquelles ils peuvent "choisir" HDAC1, en particulier dans les neurones et un autre type de cellule cérébrale appelée astrocytes.
Au cours des premiers mois de vie, les souris n'avaient aucune différence notable dans le niveau de dommages et le comportement de l'ADN par rapport aux souris normales. Cependant, à mesure que les souris vieillissaient, les différences devenaient plus prononcées. Les dommages à l'ADN ont commencé à s'accumuler chez les souris déficientes en HDAC1, et elles ont également perdu une partie de leur capacité à moduler la plasticité synaptique - modifiant la force des connexions entre les neurones. Les souris plus âgées dépourvues de HCAC1 ont également présenté des troubles de la mémoire et des tests de navigation spatiale.
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Les scientifiques ont découvert que la perte de HDAC1 a conduit à un type spécifique de dommages à l'ADN appelés lésions de 8-oxo-guanine, qui sont un signe de dommages oxydatifs à l'ADN. Des études sur des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont également révélé des niveaux élevés de ce type de dommages à l'ADN, souvent causés par l'accumulation de sous-produits nocifs du métabolisme. La capacité du cerveau à éliminer ces sous-produits diminue souvent avec l'âge.
Une enzyme appelée OGG1 est responsable de la réparation de ce type de dommages oxydatifs à l'ADN, et les scientifiques ont découvert que HDAC1 est nécessaire pour activer OGG1. Lorsque HDAC1 est manquant, OGG1 ne s'allume pas et les dommages à l'ADN ne sont pas réparés. De nombreux gènes que les scientifiques croient être les plus sensibles à ce type de dommages codent pour les canaux ioniques essentiels à la fonction synaptique.
Un remède pour la maladie d'Alzheimer?
Il y a plusieurs années, Tsai et Stephen Haggarty de la Harvard Medical School ont commencé à rechercher des produits chimiques potentiels qui activeraient ou inhiberaient le HDAC. Dans une nouvelle étude, ils décrivent les effets de l'exifone, qu'ils ont observés chez des souris dépourvues d'HDAC1.
Les chercheurs ont utilisé l'exifone pour traiter deux modèles de souris différents de la maladie d'Alzheimer, ainsi que des souris âgées en bonne santé. Dans tous les cas, ils ont constaté que le médicament réduisait le niveau de dommages oxydatifs de l'ADN dans le cerveau et améliorait les fonctions cognitives des souris, y compris la mémoire.
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Exifone a été approuvé dans les années 1980 en Europe pour le traitement de la démence, mais a ensuite été retiré du marché car il causait des lésions hépatiques chez certains patients.«Cette étude positionne vraiment HDAC1 comme une nouvelle cible médicamenteuse potentielle pour les phénotypes liés à l'âge, ainsi que les pathologies et les phénotypes liés à la neurodégénérescence», explique Tsai.
Le laboratoire de Tsai étudie actuellement si les dommages à l'ADN et HDAC1 jouent également un rôle dans la formation des enchevêtrements Tau - des protéines mal repliées dans le cerveau qui sont un signe de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.
La recherche a été financée par le National Institute on Aging, le National Institute of Neurological Disorders and Stroke et le Glenn Award pour la recherche sur les mécanismes biologiques du vieillissement.
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