La fibrose kystique est une maladie génétique qui est le plus souvent associée au système respiratoire - des anomalies de la fonction pulmonaire sont observées chez jusqu'à 90% des patients. Mais la fibrose kystique affecte aussi les systèmes digestif et reproducteur, rendant les symptômes de la fibrose kystique très variés et peu concluants. Qu'est-ce que la fibrose kystique, comment est-elle diagnostiquée et quelles sont les options de traitement?
Table des matières
- Fibrose kystique: causes
- Fibrose kystique: base génétique
- Fibrose kystique: symptômes et évolution
- Fibrose kystique et système respiratoire
- Fibrose kystique et système digestif
- Fibrose kystique et autres organes
- Fibrose kystique: diagnostic et suivi
- Dépistage néonatal de la fibrose kystique
- Test génétique pour la fibrose kystique
- Test de sueur
- Diagnostic prénatal de la fibrose kystique
- Fibrose kystique: surveillance
- Fibrose kystique: traitement
- Traitement médicamenteux de la fibrose kystique
- Nouveaux médicaments pour la fibrose kystique
- Traitement non pharmacologique de la fibrose kystique
- Régime alimentaire dans la fibrose kystique
- Traitement chirurgical de la fibrose kystique
- L'avenir du traitement de la fibrose kystique
Fibrose kystique (fibrose kystique, latin. mucoviscidosefibrose kystique, mucoviscidose, mucoviscoïdose, mucoviscidose) est une maladie incurable d'origine génétique. Elle est causée par une mutation du gène du canal chlorure, trouvée dans les membranes des cellules qui composent de nombreux organes. Ce défaut modifie la composition de la sécrétion produite par les cellules.
Les symptômes de la fibrose kystique concernent principalement les systèmes dans lesquels il existe une production continue de mucus, c'est-à-dire
- système respiratoire
- système digestif
- système reproducteur
L'évolution de la maladie est progressive et les complications les plus graves concernent généralement les poumons.
Malheureusement, il n’existe pas encore de traitement causal totalement efficace contre la fibrose kystique, mais des recherches sur de nouvelles thérapies sont menées dans le monde entier.
Fibrose kystique: causes
La cause de la fibrose kystique est un défaut génétique de la protéine CFTR qui forme un canal chlorure dans la membrane plasmique. Le rôle de ce canal est de permettre aux ions chlorure de traverser la membrane. Dans les cellules productrices de mucus, l'éjection de ces ions à l'extérieur de la cellule entraîne l'entraînement des molécules d'eau. En conséquence, le mucus devient plus mince et moins collant.
Dans la fibrose kystique, la composition du mucus est perturbée et sa consistance est épaisse et collante, ce qui entraîne une obstruction des canaux sortants. Cette pathologie affecte à la fois les cellules glandulaires situées dans les parois des bronches et dans d'autres organes (pancréas, foie, tube digestif, tractus génital).
Dans les cellules des glandes sudoripares, le canal modifié empêche la réabsorption des ions chlorure à l'intérieur des cellules. Cela se traduit par une augmentation significative de la quantité de chlorure dans la sueur. La détermination de leur concentration est à la base de ce que l'on appelle le test de la sueur, qui est l'un des tests effectués en cas de suspicion de fibrose kystique.
Fibrose kystique: base génétique
La fibrose kystique dans la population européenne survient avec une fréquence d'environ 1/2500 naissances.
L'hérédité de cette maladie est autosomique récessive. Cela signifie que les garçons et les filles peuvent tomber malades.
La maladie se manifeste lorsqu'une mutation se produit dans les deux allèles (variantes) du gène codant pour le canal chlorure.
Si une seule variante est mutée, la personne est un porteur sain de la mutation.
Le risque de développer la maladie chez un enfant de deux parents porteurs sains est de 1: 4.
Il existe de nombreuses mutations différentes dans le gène du canal chlorure responsable de la fibrose kystique. Selon le type d'anomalie génétique, la maladie prend différentes formes de gravité.
Fibrose kystique: symptômes et évolution
- Fibrose kystique et système respiratoire
Les anomalies du fonctionnement du système respiratoire affectent plus de 90% des patients atteints de fibrose kystique et entraînent en même temps les complications les plus graves de cette maladie.
Les patients souffrent de toux chronique, de dyspnée progressive et d'une tolérance réduite à l'exercice.
Un mucus épais et collant reste dans les voies respiratoires et obstrue leur lumière, limitant la pénétration des cellules immunitaires et des médicaments.
De telles conditions favorisent la multiplication des bactéries et le développement d'infections.
La pneumonie et la bronchite récurrentes sont souvent causées par des bactéries du genre Pseudomonas aeruginosa, qui se caractérise par une résistance élevée aux antibiotiques.
La fibrose kystique est souvent associée à des polypes et à une inflammation chronique de la cavité nasale et des sinus paranasaux. Il y a généralement un nez qui coule purulent, de la fièvre et des maux de tête caractéristiques.
L'inflammation chronique des voies respiratoires entraîne un affaiblissement et une destruction progressifs de leurs parois, ce qui se traduit par un élargissement progressif de leur lumière (bronchectasie) et une fibrose pulmonaire.
L'augmentation de la résistance dans la circulation pulmonaire provoque une hypertrophie et une surcharge du ventricule droit, connu sous le nom de cœur pulmonaire.
Les composants de l'hypoxie chronique sont les soi-disant coller les doigts. La dernière étape des lésions pulmonaires est l'insuffisance respiratoire avancée.
- Fibrose kystique et système digestif
Les symptômes de la fibrose kystique du côté du système digestif concernent à la fois les organes parenchymateux (pancréas, foie) et la lumière du tube digestif (intestin).
L'un des premiers symptômes de la fibrose kystique peut être une jaunisse prolongée et un don de méconium retardé par le nouveau-né. Une occlusion intestinale par un méconium épais peut provoquer une obstruction néonatale du méconium.
L'obstruction intestinale causée par des selles dures chez les patients âgés est appelée syndrome obstructif de l'intestin distal (DIOS), un syndrome d'occlusion intestinale distale.
Les symptômes comprennent la rétention des selles, des vomissements et des douleurs abdominales, ainsi qu'un schéma caractéristique des niveaux de liquide sur une radiographie abdominale.
Le blocage des canaux pancréatiques par un mucus épais piège les enzymes digestives, qui détruisent progressivement le tissu pancréatique et conduisent à une inflammation récurrente. Les enzymes pancréatiques n'atteignent pas leur site cible (intestin grêle) et ne peuvent pas remplir correctement leurs fonctions. Cela provoque des troubles digestifs et l'absorption des graisses et des glucides.
Les carences nutritionnelles ralentissent la croissance et le développement de l'enfant.
La réduction de l'absorption des protéines peut entraîner un œdème généralisé.
Le manque d'absorption des graisses empêche l'absorption des vitamines solubles en eux - vitamine A, vitamine D, vitamine E et vitamine K.
Les graisses non digérées sont à l'origine de ce qu'on appelle selles grasses - elles ont une texture grasse et une odeur nauséabonde.
La destruction progressive du pancréas peut entraîner une défaillance endocrinienne et une réduction de la production d'insuline.
La conséquence de ces troubles est un diabète secondaire. On estime que le diabète se développe chez environ 30% des patients atteints de fibrose kystique avant l'âge de 30 ans.
Les perturbations de la sécrétion et de la composition de la bile conduisent au développement d'une maladie des calculs biliaires. La cholestase chronique cause des dommages secondaires au foie et peut causer ce que l'on appelle cirrhose biliaire.
Le blocage de l'écoulement de la bile aggrave les symptômes du syndrome de malabsorption.
La présence de mucus épais dans les intestins provoque des douleurs d'estomac gênantes. Comme dans les voies respiratoires, ce mucus devient l'environnement de croissance bactérienne.
Une colonisation excessive de l'intestin grêle est appelée syndrome de prolifération bactérienne (syndrome SIBO).
- Fibrose kystique et autres organes
L'augmentation de la densité de mucus dans les voies génitales d'une femme peut entraîner des problèmes de fertilité. Cependant, l'infertilité complète affecte plus souvent les hommes que les femmes.
Une maladie typique du système reproducteur accompagnant la fibrose kystique chez l'homme est l'aplasie congénitale (manque d'éducation) du canal déférent. Même si les canaux déférents sont bien développés, ils peuvent, comme d'autres organes, être bloqués par un mucus épais. Une réduction du nombre de spermatozoïdes et / ou de la motilité du sperme est également courante.
Une perte excessive de sel avec la sueur entraîne des troubles électrolytiques, entraînant des changements dans le fonctionnement de divers organes - faiblesse musculaire, troubles du rythme cardiaque, baisse de la pression artérielle.
Les enfants atteints de fibrose kystique sont particulièrement sujets à la déshydratation
Chez certains patients, des troubles de la coagulation sanguine sont observés, associés à une diminution de l'absorption intestinale de la vitamine K. L'exacerbation de ces symptômes peut également être causée par un dysfonctionnement hépatique, où la synthèse des facteurs de coagulation plasmatique a lieu.
L'ostéoporose peut se développer par un mécanisme similaire causé par une malabsorption de la vitamine D.
Fibrose kystique: diagnostic et suivi
- Dépistage néonatal de la fibrose kystique
Depuis juin 2009, tous les nouveau-nés en Pologne sont inclus dans le programme de dépistage de la fibrose kystique, financé par le ministère de la Santé.
Ils permettent de reconnaître la maladie avant l'apparition des premiers symptômes. Le test consiste à prélever une goutte de sang du talon d'un nouveau-né sur un papier de soie spécial puis à la soumettre à une analyse en laboratoire.
Le résultat de l'analyse peut être dans la plage normale - alors le test est terminé - ou s'en écarter considérablement.
Dans un tel cas, les parents sont informés de la nécessité d'entreprendre d'autres diagnostics et traitements dans une clinique spécialisée.
Si le résultat du test sanguin se situe à la limite entre la normale et la pathologie, un deuxième échantillon de sang est prélevé. La ré-analyse vous permet de confirmer ou d'exclure une forte probabilité de maladie.
- Test génétique pour la fibrose kystique
Un enfant avec un résultat de dépistage anormal, des signes cliniques de fibrose kystique ou des antécédents familiaux de la maladie doit subir un test génétique.
Il consiste à rechercher des mutations dans le gène codant pour la protéine CFTR. Les tests actuellement disponibles permettent de détecter environ 500 des mutations les plus courantes (sur plus de 1 900 connues).
Chez les patients porteurs de mutations rares, il peut arriver que le test génétique soit négatif malgré la présence de la maladie.
- Test de sueur
Le test de la sueur est un test relativement simple qui mesure la concentration d'ions chlorure dans la sueur. Le patient reçoit un médicament (pilocarpine) pour augmenter la sécrétion de sueur par les glandes sudoripares.
Un résultat de test positif est une concentration d'ions chlorure supérieure à 60 mmol / L dans deux mesures indépendantes.
Le résultat non diagnostique du test est une concentration comprise entre 30 et 60 mmol / l - dans ce cas, le patient doit être référé pour un test génétique de vérification.
Une concentration de chlorure inférieure à 30 mmol / l est un résultat négatif - d'autres tests sont effectués uniquement en présence de symptômes typiques de la fibrose kystique.
Le résultat du test de la sueur peut être faussement positif chez les patients présentant des troubles hormonaux (hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne), des troubles de l'alimentation ou d'autres maladies métaboliques.
Dans de tels cas, il est important d'analyser soigneusement tous les symptômes cliniques et d'effectuer des tests supplémentaires.
- Diagnostic prénatal de la fibrose kystique
Les personnes qui envisagent d'avoir des enfants peuvent subir un test génétique de la séquence du gène CFTR, qui évalue le risque que leurs enfants tombent malades. Ils doivent être envisagés notamment en présence de fibrose kystique chez les membres de leur famille.
Les options diagnostiques pendant la grossesse comprennent le prélèvement de villosités choriales (prélèvement de fragments de placenta) ou l'amniocentèse (prélèvement d'un échantillon de liquide amniotique). Ce sont des méthodes invasives, donc la décision de les mener nécessite une prise de conscience du risque de complications possibles.
Dans le cas d'une grossesse réalisée à l'aide de techniques de procréation assistée (in vitro), il existe une possibilité de diagnostic préimplantatoire. Il consiste à tester la mutation du gène CFTR dans les cellules reproductrices avant la fécondation, ou à tester l'embryon avant de l'implanter dans l'utérus.
Fibrose kystique: surveillance
Les patients souffrant de fibrose kystique doivent subir des examens réguliers pour évaluer le degré de progression de la maladie et la survenue d'éventuelles complications.
L'imagerie thoracique (radiographie pulmonaire ou tomodensitométrie) ainsi que les tests de la fonction pulmonaire (spirométrie) sont standard.
Un test supplémentaire qui évalue l'efficacité respiratoire du patient est l'oxymétrie de pouls.
Les expectorations doivent également être collectées pour des tests microbiologiques à chaque visite de contrôle. Le type de micro-organismes colonisant les voies respiratoires est le facteur clé déterminant le choix d'un schéma thérapeutique antibiotique.
Les organes de la cavité abdominale (foie, pancréas, rate) sont évalués par échographie. De plus, les concentrations de marqueurs de laboratoire du dysfonctionnement de ces organes - enzymes hépatiques et enzymes pancréatiques - sont surveillées.
Un signe de digestion altérée des graisses est une augmentation de leur concentration dans les selles.
Des tests de détection précoce du diabète sont également régulièrement réalisés (test de glycémie à jeun et de tolérance au glucose oral - OGTT). Il est très important de surveiller en permanence l'état nutritionnel.
Fibrose kystique: traitement
À ce jour, aucun traitement causal de la fibrose kystique n'a été inventé.Les méthodes thérapeutiques utilisées jusqu'à présent visaient à atténuer les effets de la maladie, à prolonger la survie des patients et à améliorer leur qualité de vie.
À l'heure actuelle, de grands espoirs sont suscités pour un groupe de médicaments modernes qui affectent directement le défaut protéique CFTR sous-jacent à la fibrose kystique.
Il est toujours très important de mener à la fois une thérapie pharmacologique et d'utiliser différentes formes de physiothérapie, de régime et de psychothérapie en même temps.
- Traitement médicamenteux de la fibrose kystique
Les groupes de médicaments suivants sont utilisés dans le traitement de la fibrose kystique:
- médicaments fluidifiant le mucus (mucolytiques) sous forme d'aérosols, tels que la dornase alfa et les substances hyperosmotiques qui attirent les molécules d'eau (NaCl hypertonique, mannitol)
- antibiotiques, utilisés à la fois à titre prophylactique et dans les infections chroniques et les exacerbations de la maladie. Le traitement des infections respiratoires récurrentes est l'un des plus grands défis thérapeutiques.
Les antibiotiques sont administrés à la fois par inhalation (tobramycine, colistine) et par voie orale (azithromycine, ciprofloxacine).
Un problème particulièrement important est le traitement des infections bactériennes à long terme Pseudomonas aeruginosa. Le caractère chronique de la maladie favorise le développement de souches bactériennes multi-résistantes - bronchodilatateurs (en particulier avant l'inhalation d'antibiotiques inhalés)
- anti-inflammatoires non stéroïdiens et / ou glucocorticoïdes pour réduire l'inflammation des poumons
- substituts des enzymes pancréatiques (lipase) et des vitamines liposolubles (A, D, E et K)
- bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose
Si le diabète sucré se développe, il est nécessaire d'administrer de l'insuline.
- Nouveaux médicaments pour la fibrose kystique
Le groupe des nouveaux médicaments utilisés dans le traitement de la fibrose kystique comprend les soi-disant Modulateurs des protéines CFTR: Lumacaftor, augmentant la quantité de protéines CFTR dans la membrane cellulaire, et Ivacaftor, renforçant leur action.
Les deux médicaments ne peuvent être utilisés que chez les patients présentant certaines mutations du gène CFTR, car seuls certains d'entre eux répondent à ce type de thérapie. Ces médicaments peuvent être utilisés en association.
Un inconvénient important de ces préparations est un prix très élevé.
Des essais cliniques sont en cours pour évaluer l'efficacité de ce groupe de médicaments et la possibilité de leur utilisation dans le traitement ciblé de la fibrose kystique.
Les résultats disponibles jusqu'à présent indiquent une amélioration à la fois de l'état clinique et du taux de survie des patients.
- Traitement non pharmacologique de la fibrose kystique
Outre la thérapie pharmacologique, des méthodes de traitement supplémentaires jouent également un rôle extrêmement important. Appartiennent à eux:
- la rééducation respiratoire, c'est-à-dire diverses techniques physiothérapeutiques (massage, tapotements, vibrations), favorisant l'expectoration du mucus restant dans les voies respiratoires. L'élimination systématique des sécrétions facilite la respiration, réduit l'inflammation et nettoie les voies respiratoires des bactéries qui y résident
- activité physique, recommandée pour tous les patients, sauf dans les cas les plus sévères
- des exercices de respiration, comme le soufflage dans des embouts buccaux spéciaux, mobilisent les sécrétions et renforcent les voies respiratoires
- soutien mécanique de la respiration pendant le sommeil (ventilation non invasive), empêchant les baisses nocturnes de la concentration d'oxygène dans le sang
- oxygénothérapie en cas d'insuffisance respiratoire
- vaccinations préventives, y compris la vaccination annuelle contre les virus grippaux
- Techniques de procréation assistée chez les patients ayant des problèmes de fertilité
Les patients atteints de fibrose kystique doivent également bénéficier d'un soutien psychologique
- Régime alimentaire dans la fibrose kystique
Le but du traitement nutritionnel des patients atteints de mucoviscidose est de prévenir la malnutrition en assurant un apport calorique adéquat (120-150% des besoins énergétiques quotidiens normaux).
Le régime doit être riche en protéines et riche en graisses.
Vous devez prendre soin de la bonne quantité de sodium, qui est constamment perdue en quantités excessives avec la transpiration.
Il est important de compléter les carences en vitamines (A, D, E, K) et en minéraux (zinc, sélénium) et l'apport de préparations d'enzymes pancréatiques.
Une hydratation adéquate et la consommation d'aliments riches en fibres aident à prévenir la constipation.
En cas de malnutrition extrême, une nutrition entérale ou parentérale doit être envisagée.
- Traitement chirurgical de la fibrose kystique
Le traitement chirurgical est réservé aux stades les plus sévères et les plus compliqués du développement de la maladie.
L'insuffisance respiratoire avancée, qui ne se prête pas à un traitement par les méthodes standard, est une indication de transplantation pulmonaire.
D'autres procédures pulmonaires peuvent également être nécessaires, telles que la lobectomie pour les infections sévères et compliquées, ou l'embolisation des artères bronchiques en cas de saignement massif.
Une cirrhose hépatique avancée peut être une indication de transplantation hépatique.
- L'avenir du traitement de la fibrose kystique
Des recherches sur de nouveaux groupes de médicaments pouvant être utilisés dans le traitement de la fibrose kystique sont en cours. Cherchez-vous une substance:
- activation de canaux chlorure alternatifs (par exemple analogues UTP)
- bloqueurs des canaux sodiques (par exemple amiloride)
- réduire efficacement l'inflammation dans les poumons
- contre les souches de bactéries multi-résistantes
L'espoir pour les patients atteints de mucoviscidose réside dans la recherche sur la thérapie génique menée partout dans le monde, qui consiste à remplacer le gène CFTR endommagé par sa version correcte.
Des adénovirus ou des liposomes (vésicules phospholipidiques) sont utilisés comme porteurs du gène qui, après être entré dans les cellules, doit y introduire l'ADN correct.
Les résultats des essais menés jusqu'à présent n'ont pas encore démontré l'efficacité de l'introduction de cette méthode dans les schémas thérapeutiques standard.
Il y a une recherche continue pour des traitements améliorés pour les effets de la fibrose kystique, y compris de nouvelles formulations nutritionnelles. L'efficacité de la supplémentation en probiotiques, vitamines et acides aminés sélectionnés est testée.
Le développement des techniques de biologie moléculaire permet de déplacer les objectifs thérapeutiques du traitement purement symptomatique vers la recherche de méthodes de thérapie précise et individualisée.
Bibliographie:
- "Fibrose kystique: cibles thérapeutiques actuelles et approches futures" M.M. Rafeeq, H. A.S. Murad, Journal of Translational Medicine 2017, accès en ligne
- «Surveillance des adolescents atteints de fibrose kystique» James L. Kreindler, MD, David M. Orenstein, MD, 2006, accès en ligne
- "Progrès dans le diagnostic et le traitement de la fibrose kystique" Dorota Sands, Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, pp. 597-600
- Interna Szczeklik 2018, Piotr Gajewski, Andrzej Szczeklik, maison d'édition MP
- Clinique de traitement de la fibrose kystique, Institut de la mère et de l'enfant, 01-211 Varsovie, 17A rue Kasprzaka, bâtiment Leipzig, rez-de-chaussée, gab. 25, tél.22 32 77231, 22 32 77371
- Société polonaise de lutte contre la fibrose kystique
Prof. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, téléphone: 18/267 60 60 poste 331; 342, téléphone / fax: 18/267 60 60 ext.349, ligne d'assistance gratuite: 0800111169 - Fondation MATIO
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