Mardi 17 septembre 2013.- Des scientifiques du Shanghai Institute of Medical Matters et du Scripps Research Institute ont défini le plus précisément possible le verrou privilégié par le VIH pour pénétrer dans les cellules du système immunitaire du corps humain. Il s'agit d'un correcteur, CCR5, qui se trouve à la surface des cellules ou lymphocytes en défense. Ce n'est pas la seule voie d'entrée du VIH, mais l'une des plus importantes.
Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a besoin du récepteur CD4 pour infecter les différents lymphocytes de l'organisme, mais il doit également interagir avec l'un des deux co-récepteurs également présents à la surface cellulaire: CCR5 ou CXCR4. Des chercheurs chinois et américains ont réussi à faire une photo parfaite du premier, en ajoutant cela à ce qu'ils avaient déjà fait de l'autre co-récipiendaire.
La photographie parfaite n'est rien de plus qu'une structure atomique à haute résolution du corrécepteur, ce qu'on appelle un cristal, quelque chose qui, selon le directeur de la zone de pathologie moléculaire du Centre national de microbiologie, José Alcamí, est très difficile à réaliser en ce type de molécules, ce qui justifie la publication de cette découverte dans le prestigieux magazine 'Science'.
Comme l'explique cet expert, au début de l'infection, 100% des séropositifs utilisent le correcteur CCR5 pour pénétrer dans la cellule mais, tout au long de l'infection, chez environ 40% des patients les virus changent pour utiliser l'autre corécepteur, CXCR4. A cette époque, les virus changent de nom et passent du nom de «tropisme R5» à des virus «de tropisme X4». Pour compliquer encore l'équation, certains virus - les tropiques R5X4 - entrent simultanément par les deux sites.
"Il s'agit d'une porte avec deux serrures. Par conséquent, lorsque l'une d'entre elles est bloquée avec un médicament, le virus peut ouvrir la porte en utilisant l'autre serrure", explique Alcamí. Ce blocage pharmacologique n'a été atteint qu'une seule fois sur CCR5 grâce au Maraviroc, un médicament utilisé aujourd'hui dans les séropositifs lorsque certaines des combinaisons indiquées pour la première ligne de traitement cessent de fonctionner.
La conséquence la plus importante des résultats publiés dans «Science» est qu'à partir de la structure cristallographique du CCR5, de nouveaux médicaments agissant sur cette cible peuvent être conçus, empêchant ainsi l'entrée du VIH par ce corécepteur. Cette idée est précisément influencée par l'éditorial qui accompagne l'article, écrit par le chercheur de l'Université Cornell Per Johan Klasse. L'auteur souligne qu'il servira non seulement à fabriquer de nouveaux médicaments contre le CCR5, mais aussi à améliorer les connaissances sur l'interaction du virus avec d'autres parties des cellules, telles que l'enveloppe.
«Les médicaments peuvent être conçus, d'abord sur l'ordinateur, puis de manière réelle, exactement en fonction de la nouvelle structure définie», explique Alcamí. Mais, en outre, la découverte pourrait conduire hypothétiquement à une amélioration significative de la qualité de vie des patients séropositifs. "En ce moment, nous avons déjà la possibilité de contrôler le virus avec une seule pilule quotidienne mais, à l'avenir, vous pourriez penser à une thérapie qui sera administrée deux, voire une fois par semaine", a déclaré Alcamí.
Le cristal de ce co-récepteur est ajouté à d'autres cristaux provenant d'autres parties du virus, comme son enveloppe ou son intégrase et sa protéase. Toutes ces structures ont conduit au développement de nouveaux médicaments contre le VIH et on peut dire qu'elles ont contribué au fait que le virus est passé de fatal dans la plupart des cas à être contrôlé par des médicaments.
Un autre avantage de la découverte est qu '"elle permettra de comprendre pourquoi il existe des virus qui préfèrent l'une ou l'autre serrure pour ouvrir la porte d'entrée", explique le spécialiste CNM.
Les auteurs de l'étude tentaient de faire cette photographie moléculaire depuis six ans, depuis que l'auteur principal Beili Wu, de Materia Medica, a choisi le Scripps Research Institute pour effectuer sa formation postdoctorale sur les co-receveurs du VIH, où il s'est formé dans le laboratoire de Raymond Stevens., un autre des auteurs. "Maintenant que nous avons les structures tridimensionnelles des deux co-récepteurs, il est très probable que nous verrons la nouvelle génération de thérapies contre le VIH", a déclaré ce dernier dans un communiqué de presse.
Pour obtenir cette photographie de haute qualité, les scientifiques ont utilisé précisément le médicament qui bloque l'entrée du correcteur, car il "stabilise CCR5 dans une position", explique Alcamí.
Le chercheur espagnol connaît le travail de ses collègues chinois et américains. En fait, dans l'étude de «Science», deux ouvrages sont cités dont il est co-auteur avec un autre scientifique espagnol, Javier García Pérez et des chercheurs de l'Institut Pasteur. Dans l'un d'eux, ils ont défini, sans arriver à «dessiner» le cristal, les interactions entre le Maraceroc et le corrécepteur sur lequel il agit. Dans l'autre, certains aspects de la résistance aux médicaments ont été étudiés, précisément une autre utilité potentielle de la découverte, qui servira également à commencer à comprendre pourquoi, dans certains cas, un médicament aussi efficace cesse de l'être.
Alcamí dit qu'il existe actuellement 26 médicaments contre le VIH. "Bien que 10 ou 12 pourraient être exclus parce qu'ils sont devenus obsolètes, nous en avons encore 14. La priorité n'est pas tant d'obtenir un plus grand nombre de médicaments, mais surtout des molécules qui agissent sur de nouvelles cibles dans le cycle viral", précise-t-il.
Bien que le maraviroc soit un médicament de la soi-disant deuxième ligne (ils ne sont pas prescrits au patient nouvellement diagnostiqué du VIH), ce médicament est très important car c'est le seul actuellement commercialisé qui empêche l'entrée du virus dans la cellule bien que, comme l'indique Alcamí, cela Il n'est pas censé intervenir dans l'éradication du virus.
"C'est un médicament puissant, avec très peu de toxicité et une très longue durée de vie, qui permet de rêver d'une future combinaison thérapeutique qui n'aura pas à être administrée quotidiennement", précise-t-il.
Dans un monde idéal, cette combinaison possible pourrait consister en un mélange de deux médicaments qui ferment le passage au VIH dans les deux co-récepteurs. Pour le premier, le Maraviroc existe déjà, bien que ce cristal permettra potentiellement le développement de nouveaux médicaments visant à bloquer l'utilisation du correcteur CCR5 par le VIH. Pour le co-récepteur CXCR4, cependant, il n'a pas été possible de générer de médicament, bien que le cristal soit publié depuis trois ans. "Toutes les tentatives ont échoué en raison de la toxicité", conclut Alcamí.
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Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a besoin du récepteur CD4 pour infecter les différents lymphocytes de l'organisme, mais il doit également interagir avec l'un des deux co-récepteurs également présents à la surface cellulaire: CCR5 ou CXCR4. Des chercheurs chinois et américains ont réussi à faire une photo parfaite du premier, en ajoutant cela à ce qu'ils avaient déjà fait de l'autre co-récipiendaire.
La photographie parfaite n'est rien de plus qu'une structure atomique à haute résolution du corrécepteur, ce qu'on appelle un cristal, quelque chose qui, selon le directeur de la zone de pathologie moléculaire du Centre national de microbiologie, José Alcamí, est très difficile à réaliser en ce type de molécules, ce qui justifie la publication de cette découverte dans le prestigieux magazine 'Science'.
Comme l'explique cet expert, au début de l'infection, 100% des séropositifs utilisent le correcteur CCR5 pour pénétrer dans la cellule mais, tout au long de l'infection, chez environ 40% des patients les virus changent pour utiliser l'autre corécepteur, CXCR4. A cette époque, les virus changent de nom et passent du nom de «tropisme R5» à des virus «de tropisme X4». Pour compliquer encore l'équation, certains virus - les tropiques R5X4 - entrent simultanément par les deux sites.
"Il s'agit d'une porte avec deux serrures. Par conséquent, lorsque l'une d'entre elles est bloquée avec un médicament, le virus peut ouvrir la porte en utilisant l'autre serrure", explique Alcamí. Ce blocage pharmacologique n'a été atteint qu'une seule fois sur CCR5 grâce au Maraviroc, un médicament utilisé aujourd'hui dans les séropositifs lorsque certaines des combinaisons indiquées pour la première ligne de traitement cessent de fonctionner.
Implications pratiques
La conséquence la plus importante des résultats publiés dans «Science» est qu'à partir de la structure cristallographique du CCR5, de nouveaux médicaments agissant sur cette cible peuvent être conçus, empêchant ainsi l'entrée du VIH par ce corécepteur. Cette idée est précisément influencée par l'éditorial qui accompagne l'article, écrit par le chercheur de l'Université Cornell Per Johan Klasse. L'auteur souligne qu'il servira non seulement à fabriquer de nouveaux médicaments contre le CCR5, mais aussi à améliorer les connaissances sur l'interaction du virus avec d'autres parties des cellules, telles que l'enveloppe.
«Les médicaments peuvent être conçus, d'abord sur l'ordinateur, puis de manière réelle, exactement en fonction de la nouvelle structure définie», explique Alcamí. Mais, en outre, la découverte pourrait conduire hypothétiquement à une amélioration significative de la qualité de vie des patients séropositifs. "En ce moment, nous avons déjà la possibilité de contrôler le virus avec une seule pilule quotidienne mais, à l'avenir, vous pourriez penser à une thérapie qui sera administrée deux, voire une fois par semaine", a déclaré Alcamí.
Le cristal de ce co-récepteur est ajouté à d'autres cristaux provenant d'autres parties du virus, comme son enveloppe ou son intégrase et sa protéase. Toutes ces structures ont conduit au développement de nouveaux médicaments contre le VIH et on peut dire qu'elles ont contribué au fait que le virus est passé de fatal dans la plupart des cas à être contrôlé par des médicaments.
Un autre avantage de la découverte est qu '"elle permettra de comprendre pourquoi il existe des virus qui préfèrent l'une ou l'autre serrure pour ouvrir la porte d'entrée", explique le spécialiste CNM.
Les auteurs de l'étude tentaient de faire cette photographie moléculaire depuis six ans, depuis que l'auteur principal Beili Wu, de Materia Medica, a choisi le Scripps Research Institute pour effectuer sa formation postdoctorale sur les co-receveurs du VIH, où il s'est formé dans le laboratoire de Raymond Stevens., un autre des auteurs. "Maintenant que nous avons les structures tridimensionnelles des deux co-récepteurs, il est très probable que nous verrons la nouvelle génération de thérapies contre le VIH", a déclaré ce dernier dans un communiqué de presse.
Pour obtenir cette photographie de haute qualité, les scientifiques ont utilisé précisément le médicament qui bloque l'entrée du correcteur, car il "stabilise CCR5 dans une position", explique Alcamí.
Le chercheur espagnol connaît le travail de ses collègues chinois et américains. En fait, dans l'étude de «Science», deux ouvrages sont cités dont il est co-auteur avec un autre scientifique espagnol, Javier García Pérez et des chercheurs de l'Institut Pasteur. Dans l'un d'eux, ils ont défini, sans arriver à «dessiner» le cristal, les interactions entre le Maraceroc et le corrécepteur sur lequel il agit. Dans l'autre, certains aspects de la résistance aux médicaments ont été étudiés, précisément une autre utilité potentielle de la découverte, qui servira également à commencer à comprendre pourquoi, dans certains cas, un médicament aussi efficace cesse de l'être.
Alcamí dit qu'il existe actuellement 26 médicaments contre le VIH. "Bien que 10 ou 12 pourraient être exclus parce qu'ils sont devenus obsolètes, nous en avons encore 14. La priorité n'est pas tant d'obtenir un plus grand nombre de médicaments, mais surtout des molécules qui agissent sur de nouvelles cibles dans le cycle viral", précise-t-il.
Bien que le maraviroc soit un médicament de la soi-disant deuxième ligne (ils ne sont pas prescrits au patient nouvellement diagnostiqué du VIH), ce médicament est très important car c'est le seul actuellement commercialisé qui empêche l'entrée du virus dans la cellule bien que, comme l'indique Alcamí, cela Il n'est pas censé intervenir dans l'éradication du virus.
"C'est un médicament puissant, avec très peu de toxicité et une très longue durée de vie, qui permet de rêver d'une future combinaison thérapeutique qui n'aura pas à être administrée quotidiennement", précise-t-il.
Dans un monde idéal, cette combinaison possible pourrait consister en un mélange de deux médicaments qui ferment le passage au VIH dans les deux co-récepteurs. Pour le premier, le Maraviroc existe déjà, bien que ce cristal permettra potentiellement le développement de nouveaux médicaments visant à bloquer l'utilisation du correcteur CCR5 par le VIH. Pour le co-récepteur CXCR4, cependant, il n'a pas été possible de générer de médicament, bien que le cristal soit publié depuis trois ans. "Toutes les tentatives ont échoué en raison de la toxicité", conclut Alcamí.
Source:
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