Le chromosome de Philadelphie est le résultat d'une mutation spontanée qui se produit au hasard. La découverte du chromosome Philadelphie a été la première preuve dans l'histoire de la médecine que la génétique était liée au développement du cancer. Quel est le chromosome de Philadelphie? Quelles maladies peut-il accompagner? Quels sont les effets du chromosome Philadelphie?
Table des matières
- Comment le matériel génétique humain est-il organisé? Que sont les chromosomes?
- Quel est le chromosome de Philadelphie?
- Pourquoi le chromosome Philadelphie se forme-t-il?
- Chromosome de Philadelphie et processus néoplasiques
- Le rôle du chromosome Philadelphie dans le diagnostic et le traitement des leucémies
Le chromosome Philadelphie est un trouble de l'organisation du matériel génétique humain, associé à une prédisposition au développement de cancers du sang - les leucémies. En 1959, deux scientifiques américains travaillant à Philadelphie étudiaient les cellules sanguines de patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC). En menant les expériences, ils ont remarqué la présence de chromosomes raccourcis et de construction anormale. Cette dissemblance, typique de certains cancers hématologiques, a été appelée plus tard le chromosome Philadelphie.
Comment le matériel génétique humain est-il organisé? Que sont les chromosomes?
Avant de traiter de la description détaillée du chromosome de Philadelphie, il convient de présenter brièvement l'organisation correcte du matériel génétique humain.
Chaque cellule de notre corps a un code génétique - un double brin d'ADN, qui contient toutes les informations nécessaires au bon développement et à l'activité de cette cellule. Il n'est pas difficile de deviner que la quantité de ces informations est énorme, ce qui rend le brin d'ADN d'une longueur inimaginable. L'ADN sous cette forme n'aurait aucune chance de s'intégrer dans le noyau de la cellule - il doit donc être spécialement comprimé et emballé. Ces "faisceaux" d'ADN étroitement tordus sont appelés chromosomes.
Correctement, chaque cellule contient un ensemble de 23 paires de chromosomes pour un total de 46 chromosomes. Dans chaque paire, un chromosome est hérité de la mère et l'autre du père. La dernière paire de chromosomes est appelée chromosomes sexuels - ce sont les chromosomes XX chez la femme et les chromosomes XY chez l'homme.
Chaque chromosome possède tout un tas de gènes qui, selon les besoins du corps, peuvent être activés ou désactivés à un moment donné. Les gènes à l'état activé se traduisent par l'activité réelle de la cellule - qu'elle se multiplie en ce moment, qu'elle produise des protéines ou qu'elle se repose.
L'ADN humain, emballé dans les chromosomes, reste en usage constant - il contrôle constamment l'activité de la cellule. L'ADN peut être modifié et endommagé au cours des processus quotidiens dans le noyau cellulaire. De tels changements dans le matériel génétique sont appelés mutations.
Les mutations peuvent avoir différentes tailles et conséquences. Certaines mutations à distribution minimale n'ont souvent aucun effet sur la vie cellulaire. Les grandes mutations qui modifient la structure de chromosomes entiers sont appelées aberrations chromosomiques structurelles.
La cellule dispose d'une multitude de systèmes de défense pour éliminer constamment les mutations émergentes. Malheureusement, en raison de certains facteurs (tels que le vieillissement ou des facteurs environnementaux tels que les rayonnements ionisants), les systèmes de réparation de l'ADN peuvent devenir inefficaces. Dans une telle situation, la mutation devient permanente et peut conduire au développement d'une maladie génétique.
Quel est le chromosome de Philadelphie?
Le chromosome de Philadelphie est un exemple de trouble de la structure chromosomique. La translocation mutuelle est responsable de sa formation, c'est-à-dire un type de mutation dans lequel deux chromosomes se cassent et échangent des fragments de leurs bras l'un avec l'autre.
Le chromosome Philadelphie se forme lors de l'échange entre les chromosomes 9 et 22. La translocation réciproque conduit à un allongement du chromosome 9 et à un raccourcissement du chromosome 22.
À la suite de l'examen cytogénétique, la présence du chromosome Philadelphie dans les cellules est schématiquement marquée t (9; 22) (q34; q11) - cette abréviation désigne l'échange de fragments spécifiques de bras longs (q) entre les chromosomes 9 et 22.
Pourquoi le chromosome Philadelphie se forme-t-il?
Bien que le chromosome Philadelphie soit une maladie génétique, ce n'est pas un trait héréditaire. Le chromosome Philadelphie est formé à la suite d'une mutation spontanée qui se produit au hasard - on ne sait pas pourquoi cela se produit chez certaines personnes et pas chez d'autres.
Le seul facteur environnemental qui s'est avéré associé à un risque accru de formation de chromosomes Philadelphie (ainsi qu'à d'autres changements génomiques) est l'exposition aux rayonnements ionisants.
Chromosome de Philadelphie et processus néoplasiques
Maintenant que nous savons comment se forme le chromosome de Philadelphie, il convient de se demander: quels sont les effets de sa présence dans la cellule? Malheureusement, le remplacement des fragments chromosomiques, en plus de changer leur apparence, a des conséquences beaucoup plus graves.
Il convient de noter ici que des fragments spécifiques de matériel génétique sont transférés entre les chromosomes. Dans le cas du chromosome Philadelphie, le gène BCR est transféré du chromosome 22 à la région du gène ABL, située sur le chromosome 9. De cette manière, le gène dit de fusion est créé, c'est-à-dire créé en joignant deux gènes.
Le gène ABL appartient à un groupe unique de gènes appelés proto-oncogènes. Dans des conditions normales, sa fonction reste sous surveillance constante - le gène est constamment «surveillé» afin de ne pas devenir sur-activé. La combinaison des gènes BCR-ABL entraîne une perte de ce contrôle. ABL devient alors un oncogène - c'est-à-dire un gène qui conduit au cancer.
Le gène BCR-ABL nouvellement formé conduit à la production continue d'une protéine qui a un impact énorme sur l'activité de la cellule. Cette protéine conduit à une multiplication continue et rapide de cellules hors de tout contrôle. De plus, ces cellules cessent de mourir naturellement et deviennent «immortelles».
Nous associons cette description du comportement des cellules au cancer. Et à juste titre, car le chromosome de Philadelphie est l'un des mécanismes génétiquement déterminés du développement de la leucémie.
La formation de leucémie est associée à la multiplication incontrôlée des globules blancs. Le chromosome Philadelphie, présent dans les cellules progénitrices de la moelle osseuse, produit d'énormes quantités de leucocytes, qui passent ensuite dans la circulation sanguine et peuvent envahir une grande variété d'organes.
Le type de leucémie le plus courant associé au chromosome Philadelphie est la leucémie myéloïde chronique (LMC) - le chromosome Philadelphie est détecté chez plus de 90% des patients atteints de la maladie.
La simple présence du chromosome Philadelphie n'est pas la seule base pour qualifier la leucémie de LMC, car elle peut également se produire dans d'autres types de leucémie. Ceux-ci comprennent, entre autres:
- leucémie lymphoblastique aiguë (LAL)
- (moins fréquemment) leucémie myéloïde aiguë (LMA)
- leucémie de type mixte
Le rôle du chromosome Philadelphie dans le diagnostic et le traitement des leucémies
La découverte du chromosome Philadelphie a ouvert un certain nombre de possibilités dans le diagnostic et le traitement des leucémies. Le diagnostic et la classification du type de leucémie reposent actuellement sur plusieurs types de recherche:
- numération globulaire périphérique avec frottis
- et l'étude des cellules de la moelle osseuse
En raison des progrès réalisés dans le domaine du diagnostic cytogénétique (capacité à visualiser les cellules au microscope avec un très fort grossissement) et du diagnostic moléculaire (analyse directe de l'ADN), en cas de suspicion de leucémie, les tests du chromosome Philadelphie et du gène de fusion BCR-ABL sont effectués. La confirmation de leur présence est à la base du diagnostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC).
Le chromosome Philadelphie, comme mentionné précédemment, peut également être trouvé dans d'autres types de leucémie. C'est alors un facteur utile pour classer et influencer le choix de la thérapie - le type spécifique de leucémie est défini comme:
- Ph (Philadelphie) - positif
- ou Ph-négatif
Si le chromosome Philadelphie est présent, le patient est généralement éligible pour un traitement ciblé par l'imatinib et ses dérivés (voir ci-dessous).
Outre une percée dans la découverte de la relation entre les mutations chromosomiques et le développement des cancers hématologiques, la recherche sur le chromosome Philadelphie et le gène BCR-ABL a abouti au développement de méthodes modernes et ciblées de thérapie anticancéreuse.
Grâce à la découverte d'une protéine - le produit du gène BCR-ABL, qui provoque une multiplication continue et incontrôlée des cellules, de nouveaux groupes de médicaments ont été développés. Cette protéine est appelée tyrosine kinase, et les médicaments qui inhibent son activité sont appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase.
L'imatinib a été le premier inhibiteur de la tyrosine kinase à être introduit sur le marché pharmaceutique. L'utilisation de ce médicament dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique a été un tournant - le médicament est très efficace et améliore considérablement le pronostic des patients. Actuellement, il existe plus de préparations disponibles sur le marché avec un mécanisme d'action analogue à l'imatinib. Ils sont utilisés, entre autres, chez les patients chez lesquels l'imatinib n'a pas fourni la réponse attendue.
La cytogénétique du chromosome de Philadelphie est également utile pour surveiller l'évolution de la maladie et évaluer la réponse au traitement. La diminution du nombre de cellules avec le chromosome Philadelphie dans la moelle osseuse indique une réponse positive à la thérapie.
Bibliographie:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Le chromosome de Philadelphie dans la leucémogenèse" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, accès en ligne
- «L'héritage du chromosome de Philadelphie» Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 1er août 2007; 117 (8), accès en ligne
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