Javlor

1 ml de concentré contient 25 mg de vinflunine (sous forme de ditartrate).

action

Médicament anticancéreux. En se liant à la tubuline au niveau ou à proximité des sites de liaison des alcaloïdes de Vinca, la vinflunine inhibe sa polymérisation dans les microtubules, perturbe la dynamique des microtubules, provoque une inhibition progressive de la formation du fuseau mitotique et, par conséquent, arrête la mitose cellulaire et la mort cellulaire par apoptose. In vivo, la vinflunine a une forte activité antitumorale dans divers modèles murins de cancer humain, à la fois en termes de prolongation du temps de survie et d'inhibition de la croissance tumorale. La pharmacocinétique de la vinflunine est linéaire dans la plage de doses (30 mg / m2 à 400 mg / m2) utilisée chez les patients cancéreux. La concentration de vinflunine dans le sang est largement corrélée à la gravité de la leucopénie, de la neutropénie et de la fatigue. Environ 67% de celui-ci est lié aux protéines plasmatiques. Le volume terminal de distribution est élevé, autour de 35 l / kg, ce qui suggère une distribution étendue dans les tissus. Il est métabolisé par les estérases polyfonctionnelles en 4-O-déacétylvaniaflunine (DVFL) - le métabolite actif et principal métabolite dans le sang, et par le CYP3A4 en d'autres métabolites inactifs. T0,5 de vinflunine dans la phase finale est d'environ 40 h. Le DVFL se forme plus lentement et est éliminé plus lentement (T0,5 environ 120 h). La vinflunine et ses métabolites sont excrétés dans les fèces (2/3) et l'urine (1/3).

Dosage

Par voie intraveineuse. Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux et être confiné dans des unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée avant de commencer chaque cycle de traitement. Pour initier le traitement (première administration), le NAN initial doit être ≥ 1 500 / mm3, la numération plaquettaire ≥ 100 000 / mm3. La dose recommandée de vinflunine est de 320 mg / m2. toutes les 3 semaines Si l'indice de performance OMS / ECOG (PS) est de 1 ou 0 et qu'il y a eu une irradiation antérieure du bassin, le traitement doit être instauré à une dose de 280 mg / m2. En l'absence de toute toxicité hématologique au cours du cycle 1 entraînant un retard ou une réduction de dose, la dose peut être augmentée à 320 mg / m2 toutes les 3 semaines pour les cycles suivants. Retard de dosage dans les cycles suivants en raison de la toxicité. Pour les patients avec NAN 3 ou plaquettes 3 le jour de la perfusion, le traitement doit être retardé jusqu'à amélioration (NAN ≥ 1 000 / mm3 et plaquettes ≥ 100 000 / mm3) et la dose doit être ajustée si nécessaire; s'il n'y a pas d'amélioration dans les 2 semaines, le traitement doit être arrêté. Si une toxicité modérée, sévère ou potentiellement mortelle pour un organe cible survient le jour de la perfusion programmée, le traitement doit être retardé jusqu'à ce que le patient se soit rétabli de signes modérés ou absents de toxicité, ou jusqu'à ce que le patient soit au niveau de référence, et la dose ajustée si nécessaire. s'il n'y a pas d'amélioration dans les 2 semaines, le traitement doit être arrêté. Le traitement doit être interrompu si une ischémie myocardique survient chez des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor. Adaptations posologiques en fonction de la toxicité. Si un patient présente: neutropénie de grade 4 (NAN 3)> 7 jours ou neutropénie fébrile (NAN 3 et fièvre ≥ 38,5 ° C) ou mucite ou constipation de grade 2 ≥ 5 jours ou ≥ grade 3de toute durée ou de tout autre type de toxicité de grade ≥ 3 (sauf vomissements ou nausées de grade 3), pour le premier de ces effets indésirables, la dose de vinflunine doit être réduite à 280 mg / m2. (pour une dose initiale de 320 mg / m2) ou jusqu'à 250 mg / m2 (pour la dose initiale de 280 mg / m2); pour l'événement 2, la dose de vinflunine doit être réduite à 250 mg / m2. (dans le cas de la dose initiale de 320 mg / m2) ou interrompre définitivement le traitement (dans le cas de la dose initiale de 280 mg / m2); pour l'événement 3, le traitement doit être arrêté définitivement (à la dose initiale de 320 mg / m2). Adaptations posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients avec un temps de prothrombine> 70% de la normale (PW) et au moins un des critères suivants: [Limite supérieure de la normale (LSN) 2 pc. une fois toutes les 3 semaines est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou chez les patients avec un temps de prothrombine ≥ 60% PW et 1,5 x LSN LSN et / ou GGT> 5 x LSN]. Dose de 200 mg / m2 une fois toutes les 3 semaines est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou chez les patients avec un temps de prothrombine ≥ 50% PW et bilirubine> 3 x LSN et avec des aminotransférases> LSN et GGT> LSN. La vinflunine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), ou chez les patients avec un temps de prothrombine de 5 x LSN, ou avec des transaminases isolées> 2,5 x LSN (≥ 5 x LSN uniquement si métastatique foie) ou avec un taux de GGT> 15 x LSN. Adaptations posologiques chez les patients insuffisants rénaux. CCr (clairance de la créatinine)> 60 ml / min - aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Insuffisance rénale modérée (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 une fois toutes les 3 semaines Insuffisance rénale sévère (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 de surface corporelle toutes les 3 semaines En cas de toxicité, ajuster la dose pour les cycles de traitement suivants comme indiqué ci-dessous. Adaptations posologiques chez les patients âgés. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 2 ans toutes les 3 semaines. Pour les patients ≥ 80 ans - 250 mg / m2 toutes les 3 semaines. En cas de toxicité, la dose doit être ajustée lors des cycles de traitement suivants comme indiqué ci-dessous. Adaptations posologiques en fonction de la toxicité chez les patients insuffisants rénaux ou les personnes âgées. Neutropénie de grade 4 (NAN 3)> 7 jours ou neutropénie fébrile (NAN 3 et fièvre ≥ 38,5 ° C) ou mucite de grade 2 ou constipation ≥ 5 jours ou ≥ grade 3 pour toute durée ou autre type Toxicité de grade ≥ 3 (sauf pour les vomissements ou les nausées de grade 3), pour le premier de ces événements indésirables, la dose de vinflunine doit être réduite à 250 mg / m2. (pour une dose initiale de 280 mg / m2) ou jusqu'à 225 mg / m2 (pour une dose initiale de 250 mg / m2); pour l'événement 2, le traitement doit être arrêté définitivement (quelle que soit la dose initiale de vinflunine). Façon de donner. Le concentré doit être dilué avant l'administration (en utilisant une solution de NaCl à 0,9% pour perfusion ou une solution de glucose à 5% pour perfusion). Administrer uniquement par voie intraveineuse, sur une perfusion de 20 minutes. Ne pas administrer en bolus intraveineux. L'administration intrathécale peut être fatale. Le médicament peut être administré à la fois par ponction veineuse périphérique et par accès central. Lorsqu'elle est perfusée dans une veine périphérique, la vinflunine peut provoquer une irritation veineuse; dans le cas de veines fines ou dures, de lymphœdème ou d'une ponction récente de la même veine, il peut être plus avantageux d'administrer le médicament à l'aide d'un cathéter veineux central. Pour éviter une extravasation, assurez-vous que l'aiguille est correctement positionnée dans la veine avant de commencer la perfusion. Pour rincer la veine, administrer toujours au moins le même volume de solution de NaCl à 0,9% pour perfusion ou de solution de glucose à 5% pour perfusion après dilution du médicament.

Les indications

Monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules transitionnelles avancé ou métastatique des voies urinaires après échec d'un traitement au platine antérieur; l'efficacité et la sécurité de la vinflunine n'ont pas été établies chez les patients ayant un indice de performance (PS) ≥ 2.

Contre-indications

Hypersensibilité à la vinflunine, à d'autres alcaloïdes de la vinca ou à l'un des excipients. Infection grave récente (au cours des 2 dernières semaines) ou actuelle. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 3 de base pour la première administration, ANC 3 de base pour les administrations suivantes. Numération plaquettaire 3. Allaitement.

Précautions

Il n'y a aucune indication pour l'utilisation de la vinflunine chez les enfants. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée avant chaque perfusion de vinflunine pour déterminer les taux de NAN, de plaquettes et d'hémoglobine. La dose recommandée doit être réduite chez les patients présentant une toxicité hématologique. Utiliser avec prudence chez les patients à risque d'arythmies (y compris insuffisance cardiaque congestive, antécédents d'allongement de l'intervalle QT, hypokaliémie) et chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque (en particulier chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'ischémie ou angine). Les patients recevant le médicament doivent être étroitement surveillés pour le développement d'effets cardiaques indésirables. L'administration de vinflunine doit être interrompue en cas d'ischémie myocardique. En raison du risque d'hyponatrémie sévère, une surveillance régulière des taux sanguins de sodium est recommandée pendant le traitement par vinflunine. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale modérée à sévère, la dose doit être réduite chez les patients ≥ 75 ans. Le traitement par Vinflunine doit être interrompu chez les patients présentant des symptômes du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (tels que maux de tête, confusion, convulsions, troubles visuels, hypertension, nausées, vomissements). La pression artérielle doit être surveillée chez les patients qui développent des symptômes de SEPR. L'imagerie cérébrale est recommandée pour confirmer le diagnostic. Les signes cliniques et radiologiques disparaissent généralement rapidement sans séquelles après l'arrêt du traitement. En raison du potentiel de la vinflunine à causer de la constipation, les patients doivent être informés d'un régime alimentaire approprié, comprenant une hydratation orale, un apport en fibres et l'utilisation de laxatifs les jours 1 à 5 ou 7 du cycle de traitement. Les patients présentant un risque accru de constipation (par exemple analgésiques opioïdes concomitants, cancer péritonéal, résistance abdominale, chirurgie abdominale majeure antérieure) doivent recevoir un laxatif osmotique une fois par jour le matin avant le petit-déjeuner les jours 1 à 7. . En cas de toxicité gastro-intestinale ou de mucite, la dose de vinflunine doit être ajustée.

Activité indésirable

Très fréquent: neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie, hyponatrémie, perte d'appétit, neuropathie sensorielle périphérique, constipation, douleurs abdominales, vomissements, nausées, stomatite, diarrhée, alopécie, myalgie, asthénie, fatigue, réactions au site d'injection , fièvre, perte de poids. Fréquent: infection par neutropénie, infection (virale, bactérienne, fongique), neutropénie fébrile, hypersensibilité, déshydratation, insomnie, syncope, céphalées, étourdissements, névralgie, dysgueusie, neuropathie, otalgie, tachycardie, hypertension, thrombose veineuse, inflammation veines, hypotension, dyspnée, toux, obstruction intestinale, dysphagie, modifications de la partie buccale de la bouche, indigestion, éruption cutanée, urticaire, démangeaisons, transpiration excessive, faiblesse musculaire, douleurs articulaires, dos, mâchoire, membres, os, douleur squelettique, thoracique, frissons, douleur, gonflement. Peu fréquent: septicémie neutropénique, douleur tumorale (rapportée dans l'expérience après commercialisation), syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) (rapportée après commercialisation), neuropathie motrice périphérique, troubles visuels, vertiges, acouphènes, ischémie myocardique, infarctus du myocarde, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), mal de gorge et larynx, déglutition douloureuse, troubles gastriques, œsophagite, modifications gingivales, peau sèche, érythème, insuffisance rénale, extravasation, élévation des transaminases, augmentation poids. Rare: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (rapporté dans l'expérience post-commercialisation).

Grossesse et allaitement

Des études animales ont montré que la vinflunine est tératogène et embryotoxique; il existe un risque potentiel de développer des anomalies embryo-fœtales chez l'homme. La vinflunine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière administration de vinflunine. Si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque pour l'enfant à naître et être étroitement surveillée. Un conseil génétique doit être envisagé. Le conseil génétique est également recommandé pour les patients souhaitant avoir des enfants après le traitement. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la vinflunine. En raison de la possibilité d'infertilité irréversible associée au traitement par la vinflunine, la conservation de l'échantillon de sperme avant le début du traitement doit être conseillée.

commentaires

En cas d'effets indésirables affectant la capacité de concentration et de réaction (par exemple fatigue, étourdissements, évanouissements), il n'est pas recommandé de conduire ou d'utiliser des machines. Le médicament doit être conservé à 2-8 degrés C.

Les interactions

La vinflunine ne possède pas les propriétés d'un inducteur des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4, ni n'est un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée avec le cisplatine, le carboplatine, la capécitabine, la gemcitabine et la doxorubicine (bien que l'association avec la doxorubicine comporte un risque particulièrement élevé de toxicité hématologique). La vinflunine est un substrat de la Pgp comme les autres alcaloïdes de la vinca, mais avec une affinité plus faible - le risque d'interactions cliniquement significatives dans ce mécanisme devrait être faible. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le ritonavir, le kétoconazole, l'itraconazole et le jus de pamplemousse) et les inducteurs puissants (par exemple la rifampicine et le millepertuis - Hypericum perforatum) peuvent augmenter ou diminuer les taux sanguins de vinflunine et de DVFL, respectivement - l'association de vinflunine et de ces médicaments doit être évitée . Le paclitaxel et le docétaxel (substrats du CYP3) peuvent ralentir légèrement le métabolisme de la vinflunine. L'utilisation concomitante de vinflunine et d'autres médicaments allongeant l'intervalle QT / QTc n'est pas recommandée en raison du risque accru d'arythmie. L'utilisation de la vinflunine avec la doxorubicine pégylée / liposomale a entraîné une augmentation apparente de la concentration de 15 à 30% et une diminution apparente de 2 à 3 fois de l'ASC de la doxorubicine, alors que ce n'est pas la concentration du métabolite du doxorubicinol (ces modifications peuvent être liées à l'adsorption de la vinflunine sur les liposomes et à une modification de la distribution). composants sanguins) - utilisez ce type d'association avec prudence. L'utilisation concomitante d'analgésiques opioïdes et de vinflunine peut augmenter le risque de constipation.

La préparation contient la substance: Vinflunine