L'interleukine-6 est l'une des molécules de signalisation les plus importantes produites par les cellules du système immunitaire. Bien que l'interleukine-6 ait un effet multidirectionnel, sa tâche principale est de coordonner le processus inflammatoire dans le corps, au cours duquel sa concentration augmente jusqu'à 100 fois.
Table des matières:
- Interleukine-6 - rôle dans le corps
- Interleukine-6 - mécanisme d'activation
- Interleukine-6 - métabolisme du fer
- Interleukine-6 - maladies auto-immunes
- Interleukine-6 - obésité et autres maladies métaboliques
- Interleukine-6 - troubles mentaux
- Interleukine-6 - Dosage en laboratoire
- Interleukine-6 - Dosage en laboratoire
- Interleukine-6 - thérapies ciblées
L'interleukine-6 (abrégée IL-6) est une molécule de signalisation appartenant au groupe des cytokines. L'IL-6 est produite et sécrétée principalement par des cellules du système immunitaire telles que:
- monocytes
- macrophages
- lymphocytes
De plus, des cellules non immunitaires telles que:
- fibroblastes
- kératinocytes
- chondrocytes
- ostéoblastes
- endothélium
De plus, certaines cellules cancéreuses peuvent produire de l'IL-6.
Interleukine-6 - rôle dans le corps
L'IL-6 a d'abord été identifiée comme un facteur de différenciation des cellules B. Des études ultérieures ont montré que l'IL-6 avait des effets plus multidirectionnels et systémiques tels que:
- initier et développer une réponse inflammatoire
- induisant la synthèse des protéines, le soi-disant phase aigüe
- stimulation des cellules souches de la moelle osseuse, en particulier à partir des lignées de granulocytes et de macrophages
- régulation du métabolisme osseux par l'activation des ostéoclastes
- activation et différenciation des cellules T
- stimulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA)
- induisant un effet pyrogène en augmentant la température corporelle et en stimulant la production de prostaglandines
Il est intéressant de noter que l'IL-6 s'est avérée être une cytokine à double activité, ce qui signifie que, d'une part, elle peut présenter des effets anti-inflammatoires en activant le soi-disant de la voie de signalisation classique, il participe à la prolifération des cellules épithéliales intestinales et inhibe leur mort programmée (apoptose). D'autre part, il provoque un effet pro-inflammatoire en activant le soi-disant voies de signalisation, puis active le système immunitaire.
Dans des conditions physiologiques, le taux d'IL-6 dans le sang est faible. Les principaux facteurs stimulant la production d'IL-6 sont les antigènes bactériens (par exemple, LPS) et viraux. Lors d'une infection microbienne ou d'une lésion tissulaire provoquée, par exemple, par un traumatisme, une réponse immunitaire aiguë se développe et le niveau d'IL-6 augmente rapidement.
Interleukine-6 - mécanisme d'activation
Les antigènes microbiens sont reconnus par les récepteurs cellulaires TLR (Toll-like receptors) trouvés, entre autres, dans à la surface des macrophages. En outre, des agents non infectieux tels que des lésions tissulaires causées par des brûlures peuvent induire une lyse cellulaire, qui peut également être reconnue par les TLR. Une conséquence de l'activation du TLR qui induit l'expression de l'IL-6 dans la cellule.
Le foie a longtemps été considéré comme le principal organe cible de l'IL-6. Le foie réagit rapidement à la présence d'IL-6 par la synthèse de protéines, les soi-disant phase aiguë, qui comprennent: protéine C-réactive (CRP), amyloïde sérique A (SAA), fibrinogène, hepcidine, haptoglobine et alpha-1-antitrypsine. Par conséquent, dans la pratique clinique, les taux sanguins de protéines de phase aiguë sont utilisés pour évaluer la gravité de l'inflammation.
L'IL-6 active ensuite un certain nombre de cellules immunitaires telles que les cellules T et les cellules B, qui se transforment en cellules plasmatiques productrices d'anticorps. Lorsque l'IL-6 atteint la moelle osseuse, elle stimule la différenciation des cellules souches sanguines, y compris maturation des mégacaryocytes qui libèrent des plaquettes. L'augmentation des plaquettes est caractéristique de l'inflammation.
Au moyen des mécanismes mentionnés ci-dessus, l'IL-6 initie et régule la réponse inflammatoire aiguë et facilite sa progression dans la phase persistante. Le prolongement de la phase persistante entraîne l'accumulation de cellules du système immunitaire dans les tissus et leur destruction. Par conséquent, la production d'IL-6 doit être strictement réglementée, car sa quantité incorrecte peut entraîner le développement de maladies inflammatoires telles que le cancer ou des maladies auto-immunes.
Interleukine-6 - métabolisme du fer
L'IL-6 induit la production d'hepcidine, qui influence la régulation des niveaux de fer en influençant les mécanismes de transport du fer. Ainsi, l'hepcidine inhibe la libération de fer des macrophages et des hépatocytes, ainsi que sa réabsorption dans l'intestin.
Ce mécanisme a sa justification biologique, car lors de l'infection, la carence en fer limite la multiplication des microorganismes et est l'un des mécanismes de défense anti-infectieuse.
La conséquence d'une inflammation prolongée et d'un excès d'hepcidine est une anémie associée à des maladies chroniques.
Interleukine-6 - maladies auto-immunes
L'IL-6 facilite le développement de la réponse immunitaire acquise et dirige son évolution. Diverses populations de lymphocytes Th (auxiliaires) jouent un rôle important dans la réponse immunitaire et, lorsqu'elles sont activées par des cytokines appropriées, elles peuvent se différencier dans une direction spécifique de la réponse immunitaire.
L'IL-6 induit la différenciation des lymphocytes Th en lymphocytes Th17 qui contribue à la protection contre les infections bactériennes ou fongiques. D'autre part, l'IL-6 inhibe la différenciation en lymphocytes Th1 qui jouent un rôle dans l'homéostasie immunitaire.
On pense que la perturbation de la régulation en faveur des lymphocytes Th17 est impliquée dans le développement de maladies auto-immunes, car elle perturbe la tolérance immunitaire à ses propres tissus. Par conséquent, alors que l'IL-6 peut être protectrice dans de nombreuses maladies infectieuses, son activité semble être la clé pour comprendre le pathomécanisme des maladies auto-immunes.
Ces observations sont confirmées par des études chez la souris et l'homme dans lesquelles le blocage de la production d'IL-6 réduit la sensibilité à la maladie de Castleman, à la polyarthrite rhumatoïde ou au lupus érythémateux disséminé.
Interleukine-6 - obésité et autres maladies métaboliques
Actuellement, il est postulé que l'obésité est une maladie accompagnée d'une inflammation chronique de bas grade. Les macrophages pro-inflammatoires trouvés dans le tissu adipeux pathologique sont l'une des sources les plus importantes d'IL-6 chez les personnes en surpoids.
Dérivée du tissu adipeux, l'IL-6 peut avoir un effet indésirable sur le métabolisme de l'organisme, entre autres. par une lipolyse et une libération de triglycérides excessives et une diminution de la sensibilité à l'insuline. Il a été démontré que la concentration d'IL-6 dans le sang est fortement corrélée à l'obésité, à la résistance à l'insuline et au syndrome métabolique.
Interleukine-6 - troubles mentaux
Très souvent, les personnes atteintes de maladies auto-immunes ou métaboliques souffrent de fatigue chronique, de troubles du sommeil et de somnolence diurne excessive.
L'une des raisons peut être l'activation de la voie immuno-inflammatoire initiée par l'IL-6, qui agit comme un lien entre le système immunitaire et le système nerveux. Par conséquent, il a la capacité de réguler l'économie neurohormonale.
Fait intéressant, la concentration d'IL-6 dans le corps est synchronisée avec le rythme circadien, où sa concentration est plus faible le jour et plus élevée la nuit. Cela peut expliquer en partie l'apparition de la somnolence à ses niveaux non physiologiques tout au long de la journée.
La capacité de l'inflammation, en particulier de l'IL-6, à affecter le niveau de neurotransmetteurs tels que la sérotonine, a conduit à l'hypothèse que les cytokines pro-inflammatoires peuvent être associées à des troubles mentaux tels que la dépression ou la schizophrénie. L'IL-6 peut influencer les voies métaboliques dans le cerveau en:
- activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion de l'hormone du stress - le cortisol.
- abaisser le taux de sérotonine et de mélatonine à la suite du passage du tryptophane vers la voie de la kynurénine (le tryptophane est un précurseur de la synthèse de la sérotonine puis de la mélatonine)
- la neurogenèse, c'est-à-dire le processus de création de nouvelles cellules nerveuses (en particulier dans l'hippocampe)
Il a été démontré que les personnes souffrant de dépression augmentent l'activité des cellules du système immunitaire et augmentent la concentration d'IL-6 dans leur sang.
Ces observations sont également confirmées par des études sur des rats de laboratoire administrés par voie sous-cutanée certains mélanges de cytokines.
Chez les rongeurs, il a provoqué des symptômes typiques de la dépression - fatigue, insomnie et manque d'appétit. Dans la littérature scientifique, cela s'appelle la "théorie inflammatoire de la dépression".
Il a été démontré que des niveaux plus élevés d'IL-6 dans l'enfance (qui peuvent résulter, par exemple, d'expériences traumatiques) sont associés à un risque accru de développer une dépression et une psychose à l'âge adulte. Des niveaux élevés d'IL-6 sont également observés chez les personnes atteintes de schizophrénie sévère et de trouble bipolaire. Fait intéressant, son niveau diminue considérablement après le traitement et en rémission.
Interleukine-6 - Dosage en laboratoire
Des études montrent que l'augmentation de la concentration de cytokines pro-inflammatoires, y compris l'IL-6, est 2 à 4 fois plus élevée chez les personnes âgées que chez les jeunes. Ce phénomène est appelé «inflammaging», qui est l'inflammation qui accompagne le vieillissement.
Bien que la base moléculaire de ce phénomène n'ait pas encore été élucidée, on pense qu'il peut résulter, entre autres, de changements dans la concentration des hormones sexuelles avec l'âge, car la production d'IL-6 en dépend.
Des taux élevés d'IL-6 dans le sang sont observés chez les patientes ménopausées et andropausées. On pense que l'augmentation de la concentration d'IL-6 avec l'âge peut être l'une des causes de troubles du vieillissement qui ressemblent à des symptômes d'inflammation chronique, tels que l'ostéoporose, l'anémie ou une augmentation de la protéine CRP.
Interleukine-6 - Dosage en laboratoire
Dans des conditions inflammatoires, la concentration d'IL-6 peut augmenter jusqu'à 100 fois, par conséquent sa concentration dans le sang peut être un indicateur sensible mais non spécifique de l'inflammation. La concentration d'IL-6 est déterminée à partir du sang veineux à jeun.
La concentration d'IL-6 peut augmenter dans:
- dans les maladies auto-immunes, par exemple la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique, les maladies inflammatoires de l'intestin
- néoplasique, par exemple cancer colorectal, cancer du foie, lymphomes
- les maladies neurodégénératives, par exemple la maladie d'Alzheimer
- maladies pulmonaires telles que l'asthme
- infections bactériennes et virales
- maladies métaboliques, par exemple obésité, diabète de type 2, syndrome métabolique
- maladie chronique anémie
- troubles mentaux, par exemple dépression, schizophrénie
- l'ostéoporose
- thrombose
- réactions de rejet de greffe
- complications obstétriques
L'évaluation de la concentration d'IL-6 dans le sang en pratique clinique permet:
- évaluation de la gravité de l'infection
- diagnostic de septicémie, en particulier chez les nouveau-nés
- évaluation du pronostic dans la pancréatite aiguë et la pneumonie
- évaluation précoce du risque de rejet de greffe
- surveillance de l'état du patient après les opérations
- surveillance de la menace de grossesse
Interleukine-6 - thérapies ciblées
Étant donné que l'inflammation médiée par l'IL-6 accompagne de nombreuses maladies chroniques, elle peut être une cible thérapeutique importante. T.
l'ocilizumab est un anticorps IgG monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur IL-6. En se liant au récepteur, le tocilizumab bloque sa signalisation via l'IL-6.
Les essais cliniques avec le tocilizumab ont commencé à la fin des années 1990 et il a été officiellement approuvé pour la première fois pour le traitement de la maladie de Castleman au Japon en 2005.
Depuis lors, le tocilizumab a été adopté comme traitement biologique de première intention pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère dans plus de 100 pays et de l'arthrite juvénile idiopathique au Japon, en Inde, aux États-Unis et dans l'Union européenne.
Des essais cliniques sont actuellement en cours pour évaluer l'efficacité du tocilizumab dans d'autres maladies chroniques.
Un autre anticorps qui bloque la voie de l'IL-6 est le sirukumab, qui fait actuellement l'objet d'essais cliniques pour le traitement des troubles dépressifs.
Littérature:
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