Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont des médicaments utilisés dans le traitement du cancer. L'action de ce groupe de substances est basée sur le blocage d'un type spécifique d'enzymes - les tyrosine kinases. Des études des 30 dernières années ont montré que ces enzymes présentent une activité accrue dans les lésions néoplasiques. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont utilisés en thérapie ciblée contre les cellules cancéreuses.
Table des matières
- Qu'est-ce que la pharmacothérapie anticancéreuse?
- Comment se produisent les changements néoplasiques?
- Quelle est la fonction des tyrosine kinases?
- Quels sont les effets des dommages à la fonction des tyrosine kinases?
- Comment fonctionnent les inhibiteurs de la tyrosine kinase?
- Inhibiteurs non récepteurs de la tyrosine kinase
- Inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase
- Effets secondaires des inhibiteurs de la tyrosine kinase
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) appartiennent au groupe de médicaments à ciblage moléculaire et utilisés dans le traitement du cancer. Lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'une thérapie ciblée, ils agissent de manière sélective et donnent beaucoup moins d'effets secondaires.
Qu'est-ce que la pharmacothérapie anticancéreuse?
La principale méthode de traitement pharmacologique des modifications néoplasiques est la chimiothérapie. À la suite de dommages, les cellules cancéreuses peuvent se diviser de manière illimitée. Ils ne sont pas non plus soumis au programme de mort cellulaire naturelle ou à l'apoptose. Le mécanisme d'action des médicaments de ce groupe est basé sur le blocage de la division cellulaire et le déclenchement de leur mort.
Le principal problème de la chimiothérapie est que les médicaments cytostatiques sont toxiques pour les cellules malades et saines. Ils bloquent la division cellulaire dans tout le corps. Ils endommagent en particulier les tissus dans lesquels de grandes quantités de nouvelles cellules sont produites, par exemple la moelle osseuse. Ce mécanisme est responsable des effets secondaires graves de la chimiothérapie.
Actuellement, la recherche de nouveaux médicaments anticancéreux se concentre sur les substances qui seront autant que possible nocives pour les cellules cancéreuses, sans en détruire les saines. Grâce aux grands progrès dans le domaine de la biologie moléculaire, il est devenu possible de créer des médicaments qui fonctionnent différemment des cytostatiques classiques. Cette nouvelle approche a été appelée thérapie ciblée.
La thérapie ciblée agit en bloquant la transmission des signaux qui stimulent la division dans les cellules cancéreuses. Il se concentre sur les dommages spécifiques à la transmission d'informations, pas sur la division cellulaire elle-même. Grâce à cette approche, les nouveaux médicaments sont plus sélectifs contre les cellules cancéreuses que les cytostatiques classiques. Ces préparations sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase.
Comment se produisent les changements néoplasiques?
Les cellules cancéreuses résultent d'une mutation de l'ADN, c'est-à-dire du matériel génétique qui contient des informations sur leur bon fonctionnement. Cependant, tous ses dommages ne conduisent pas à la formation d'un cancer. Le changement doit porter sur l'information et la division du cycle de vie. Les cellules saines se divisent lorsqu'elles reçoivent un signal indiquant qu'elles sont nécessaires. S'ils sont endommagés, ils subissent l'apoptose ou la mort programmée. Les cellules cancéreuses n'ont pas cette régulation et se divisent donc de manière incontrôlable.
Les mutations d'ADN peuvent survenir spontanément, d'elles-mêmes. Cependant, les modifications néoplasiques sont le plus souvent causées par un facteur externe. Il peut s'agir de mutagènes chimiques, c'est-à-dire de divers types de toxiques qui ont un effet toxique sur le matériel génétique. Par exemple, de telles toxines sont contenues dans la fumée de cigarette. Il existe également des mutagènes physiques. Ce groupe comprend divers types de rayonnement, par exemple les UV.
Les virus oncogènes ont également la capacité de provoquer des modifications néoplasiques. Cela est dû à la façon dont ils se multiplient dans les cellules humaines. Les virus introduisent leur matériel génétique dans notre ADN, provoquant des modifications. Des études ont montré que parfois ces modifications de la synthèse des tyrosine kinases. Ces types de changements perturbent le contrôle du corps sur les cycles de division cellulaire.
Quelle est la fonction des tyrosine kinases?
Les tyrosine kinases sont des enzymes qui agissent comme des protéines régulatrices. Ils sont utilisés pour transmettre des informations sur les fonctions de base d'une cellule, telles que la croissance, le mouvement ou la division. Les tyrosine kinases endommagées par des mutations envoient de fausses informations, conduisant à la formation de modifications néoplasiques.
Ces enzymes peuvent être divisées en deux groupes: les kinases réceptrices situées sur les membranes cellulaires et les kinases cytoplasmiques situées à l'intérieur de la cellule. Les protéines réceptrices présentes dans les membranes reçoivent des informations de l'extérieur de la cellule sous la forme de molécules chimiques qui s'y fixent. De telles informations pourraient être, par exemple, un appel pour commencer la division cellulaire.
Les tyrosine kinases intracellulaires sont responsables de la transmission d'un signal des protéines réceptrices dans la cellule. La stimulation des kinases déclenche une cascade de protéines qui conduit à la transduction du signal vers le noyau. S'il s'agit d'informations sur l'initiation de la division cellulaire, elle sera démarrée après sa transmission par des kinases cytoplasmiques qui étaient auparavant stimulées par des récepteurs kinases. Ce système de régulation garantit le bon fonctionnement de toutes les cellules saines du corps.
Quels sont les effets des dommages à la fonction des tyrosine kinases?
Du fait de la mutation, cette manière de transmettre des informations dans la cellule peut être perturbée. Les tyrosine kinases mutantes transmettent en permanence des informations sur l'initiation de la division cellulaire. Ils ne sont pas régulés par des molécules de signalisation. Cela conduit à une multiplication cellulaire incontrôlée et, par conséquent, à la formation de changements néoplasiques.
De nombreuses tumeurs malignes, y compris la leucémie, ont montré une activité accrue des tyrosine kinases. Les protéines mutantes de ces lésions néoplasiques absorbent et transmettent des signaux de manière trop intensive. Cela conduit à une perturbation des processus cellulaires tels que la multiplication et la mort programmée.
La dérégulation peut également se produire par activation auto-sécrétoire de l'enzyme. En raison d'une erreur, la tyrosine kinase stimule la synthèse de sa propre protéine activatrice. Cette protéine active une kinase qui re-stimule la synthèse de l'activateur. Cela crée une boucle de réaction auto-renforçante. Ce type d'erreur dans le fonctionnement des tyrosine kinases a été observé dans le cancer du sein, le cancer de l'ovaire, le cancer de la vessie et le cancer du cerveau, entre autres.
Comment fonctionnent les inhibiteurs de la tyrosine kinase?
Le mécanisme d'action des inhibiteurs de la tyrosine kinase est basé sur l'attachement de ces médicaments au site actif de l'enzyme. Ainsi, le médicament bloque l'activation de la tyrosine kinase. La conséquence est que la transmission d'informations au noyau sur le début d'une nouvelle division est arrêtée.
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont des médicaments efficaces. Ils montrent une sélectivité vis-à-vis des cellules néoplasiques, grâce à laquelle ils induisent moins d'effets secondaires que les médicaments cytostatiques classiques. L'avantage de ces médicaments est également que la plupart d'entre eux sont administrés par voie orale. Cela augmente le confort d'admission et élimine les complications liées à l'administration intraveineuse. Leur sécurité d'utilisation ainsi que leur effet synergique les rendent aptes à être utilisés avec les cytostatiques classiques.
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont maintenant utilisés avec succès dans le traitement du cancer. La recherche de nouveaux médicaments de ce groupe est toujours en cours. De nombreux inhibiteurs de la tyrosine kinase sont en cours de développement clinique.
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont divisés en médicaments non récepteurs et récepteurs.
Inhibiteurs non récepteurs de la tyrosine kinase
Les médicaments de ce groupe sont particulièrement actifs contre les cellules cancéreuses de la leucémie myéloïde chronique et de la leucémie lymphocytaire aiguë. Ce groupe thérapeutique comprend:
- imatinib - le premier médicament approuvé qui bloque l'activité des tyrosine kinases. Il est utilisé dans le traitement de la leucémie et des cancers inopérables du tractus gastro-intestinal. Le traitement par imatinib atteint un pourcentage élevé de rémission avec des effets toxiques relativement faibles. Le plus gros problème avec la thérapie avec ce médicament est la résistance. Il peut se développer au cours du traitement, mais des lésions néoplasiques peuvent également être une résistance primaire à l'imatinib chez certains patients. Cela s'applique à 20 à 30% des patients entrant en traitement pour la première fois
- dasatinib - est utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas de résistance à l'imatinib
- nilotinib - également utilisé dans la résistance à l'imatinib
Inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase
Ce groupe de médicaments comprend des inhibiteurs des récepteurs kinases situés à la surface des membranes cellulaires. Selon le type de récepteur sur lequel agit l'inhibiteur, il peut être divisé en trois types:
Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique sont utilisés dans le traitement des néoplasmes malins, par exemple le cancer colorectal, cervical, pulmonaire et de la prostate.
Cette catégorie comprend:
- géfitinib
- erlotinib
- lapatinib
Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire bloquent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les lésions néoplasiques. Presque toutes les tumeurs néoplasiques sécrètent un facteur de croissance endothéliale vasculaire en réponse à une carence en oxygène. Il stimule la formation de vaisseaux sanguins dans la zone néoplasique. Cela permet l'oxygénation de la tumeur et son élargissement ultérieur. En utilisant des inhibiteurs de tyrosine kinases appropriées, ce processus peut être bloqué. Ce groupe de médicaments comprend:
- semaxinib
- vatalanib
- sunitinib
- sorafénib
Les inhibiteurs des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire sont utilisés dans le traitement de la leucémie myéloïde, du glioblastome et de nombreux autres cancers. Ils sont également utilisés comme immunosuppresseurs dans la polyarthrite rhumatoïde. Ce groupe comprend:
tandutinib
léflunomide
Effets secondaires des inhibiteurs de la tyrosine kinase
Les effets secondaires de ces médicaments sont observés chez plus de 70% des patients. Heureusement, ils ont généralement un niveau de gravité modéré à léger. La pneumonie interstitielle est une complication grave du traitement, mais elle survient très rarement.
Les effets secondaires les plus courants:
- la diarrhée
- changements de peau
- la faiblesse
- dysfonctionnement hépatique
Littérature
- Płużański A, Piorek A. Effets secondaires des inhibiteurs de la tyrosine kinase - directives de gestion. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. accès en ligne
- Inhibiteurs de la tyrosine kinase dans la thérapie anticancéreuse - Inhbiteurs de la tyrosine kinase dans la thérapie anticancéreuse, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, accès en ligne
- Tyrosine kinases - Un nouvel objectif de la thérapie anticancéreuse, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, accès en ligne
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