Kadcyla

1 flacon contient 100 mg (160 mg) de poudre pour reconstitution de 5 ml (8 ml) de trastuzumab emtansine 20 mg / ml à diluer pour perfusion après reconstitution.

action

Médicament anticancéreux. Le trastuzumab emtansine est un conjugué anticorps-médicament qui contient du trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-HER2 IgG1, lié de manière covalente à la DM1 (dérivé de maytansine, inhibiteur de microtubules) via une liaison thioéther MCC stable (4- cyclohexane-1-carboxylate) . Emtansine est le complexe MCC-DM1. Le couplage de DM1 avec le trastuzumab provoque l'action sélective de médicaments cytotoxiques contre les cellules tumorales surexprimant HER2 et augmente ainsi la concentration intracellulaire de DM1 directement dans les cellules tumorales. Lors de la liaison à HER2, le trastuzumab emtansine est internalisé à médiation par les récepteurs, suivi d'une dégradation lysosomale, libérant des catabolites contenant du DM1 (principalement la lysine-MCC-DM1). Le mécanisme d'action du trastuzumab emtansine est médié par l'activité du trastuzumab et du DM1. Le trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, se lie au domaine IV du domaine extracellulaire (DCE) du récepteur, ainsi qu'aux récepteurs Fcy et au complément C1q. En outre, il inhibe l'activité du domaine ECD du récepteur HER2, inhibe la transduction du signal de la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) et médie la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules cancéreuses du sein humaines surexprimant HER2. DM1 se lie à la tubuline. En inhibant la polymérisation de la tubuline, la DM1 et le trastuzumab emtansine entraînent un arrêt cellulaire dans la phase G2 / M du cycle cellulaire, qui aboutit finalement à la mort cellulaire par apoptose. Le linker MCC réduit la libération systémique de DM1 et augmente sa concentration sur le site cible. Le trastuzumab emtansine est déconjugué puis catabolisé par protéolyse dans les lysosomes cellulaires. La DM1 est métabolisée principalement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP3A5. Le T0,5 du trastuzumab est d'environ 4 jours. Il n'y a pas eu d'accumulation de trastuzumab emtansine après de multiples perfusions intraveineuses administrées à 3 semaines d'intervalle. L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab emtansine.

Dosage

Par voie intraveineuse. La préparation doit être prescrite par un médecin et administrée sous la supervision de professionnels de santé expérimentés dans le traitement des patients cancéreux. Les patients recevant du trastuzumab emtansine doivent avoir un cancer HER2-positif - score d'immunohistochimie (IHC) 3+ ou ratio ≥2 sur l'hybridation in situ (ISH). Les tests doivent être effectués à l'aide de tests de diagnostic in vitro (DIV) avec marquage CE. Si le test CE IVD n'est pas disponible, le test doit être effectué avec un autre test validé. Afin d'éviter des erreurs médicales, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est Kadcyla (trastuzumab emtansine) et non Herceptin (trastuzumab). La dose recommandée est de 3,6 mg / kg de poids corporel. administré en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines (cycle de 21 jours). Les patients doivent être traités jusqu'à la progression de la tumeur ou jusqu'à l'obtention d'une toxicité inacceptable. La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le site d'injection doit être étroitement surveillé en raison de la possibilité de pénétration sous-cutanée du médicament pendant l'administration. Si la perfusion antérieure a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes par la suite. Le débit de perfusion doit être réduit ou interrompu si le patient présente des symptômes liés à la perfusion. Le trastuzumab emtansine doit être arrêté en cas de réactions à la perfusion potentiellement mortelles. Les médicaments pour les réactions allergiques / anaphylactiques à la perfusion ainsi que le matériel d'urgence doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Si une dose planifiée est oubliée, elle doit être administrée dès que possible; n'attendez pas le cycle suivant. Le programme de dosage doit être ajusté pour maintenir l'intervalle de dosage de 3 semaines. La dose suivante doit être administrée conformément aux recommandations posologiques. La prise en charge des effets secondaires symptomatiques peut inclure l'arrêt périodique du traitement, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Schéma de réduction de dose (dose initiale 3,6 mg / kg): première réduction de dose 3 mg / kg; deuxième réduction de dose de 2,4 mg / kg pc; si une réduction supplémentaire de la dose est nécessaire, le traitement doit être arrêté. Directives de modification de dose pour les élévations d'AST et d'ALT: Grade 2 (> 2,5 à ≤ 5 x LSN) - aucun ajustement de dose n'est nécessaire; grade 3 (> 5 à ≤ 20 x LSN) - utiliser la préparation si l'AST / ALT diminue à un grade ≤ 2 (> 2,5 à 20 x LSN) - arrêter le traitement. Règles de modification de la dose pour l'hyperbilirubinémie: grade 2 (> 1,5 à ≤ 3 x LSN) - utiliser la préparation lorsque le taux de bilirubine a diminué à un grade ≤ 1. (> LSN à 1,5 x LSN), aucun ajustement de dose n'est nécessaire; grade 3 (> 3 à ≤10 x LSN) - utiliser la préparation si la concentration de bilirubine tombe à ≤ grade 1 (> LSN à 1,5 x LSN), puis réduire la dose (voir calendrier de réduction de dose); Grade 4 (> 10 x LSN) - interrompre le traitement. Règles de modification de la dose pour la thrombopénie: grade 3 (concentration plaquettaire de 25 000 à 3) - utiliser la préparation lorsque la concentration plaquettaire est ≤ 1. (par exemple, ≥ 75 000 / mm3); aucun ajustement posologique nécessaire; Grade 4 (concentration plaquettaire 3) - utilisez la préparation lorsque la concentration plaquettaire atteint ≤1. (par exemple ≥ 75 000 / mm3) puis réduisez la dose (voir calendrier de réduction de dose). Principes de modification de la dose chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire: FEVG 45% - poursuivre le traitement; LVEF 40% à ≤45% avec une réduction simultanée de la fraction d'éjection par - ne pas utiliser la préparation; Réévaluation de la FEVG dans les 3 semaines, interrompre le traitement si la FEVG est toujours ≥ 10 points de pourcentage par rapport au départ; CHF symptomatique - arrêter le traitement. Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies car le cancer du sein disséminé (MBC) n'est pas connu dans cette population. Groupes spéciaux de patients. Le traitement doit être temporairement interrompu chez les patients qui développent une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 jusqu'à ce qu'elle atteigne un grade ≤ 2; lors de la reprise du traitement, il peut être envisagé de réduire la dose comme indiqué dans le schéma de réduction de dose. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ≥ 65 ans; les données sont insuffisantes pour déterminer la sécurité et l'efficacité du traitement chez les patients ≥ 75 ans. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée; La nécessité éventuelle d'un ajustement posologique chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ne peut être déterminée et par conséquent, ces patients doivent être étroitement surveillés. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le trastuzumab emtansine n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère; la prudence est de rigueur lors du traitement de patients présentant une insuffisance hépatique due à une hépatotoxicité connue observée au cours du traitement. Façon de donner. La préparation doit être dissoute et diluée par le personnel médical et administrée par perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en bolus ou en injection rapide.

Les indications

Monothérapie de patientes adultes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif, inopérable localement avancé ou métastatique, préalablement traitées par trastuzumab et un taxane, en association ou séparément. Les patients qui ont déjà subi un traitement pour une maladie localement avancée ou généralisée, ou qui ont rechuté pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou aux autres composants de la préparation.

Précautions

Des cas de pneumopathie interstitielle (PID), y compris de pneumonie, ont été rapportés dans les essais cliniques avec le trastuzumab emtansine; certains ont été associés à une insuffisance respiratoire aiguë ou ont été mortels. L'arrêt du traitement avec la préparation est recommandé chez les patients diagnostiqués avec une PID ou une pneumonie. Les patients souffrant de dyspnée au repos, associée à des complications d'un cancer avancé et de maladies associées, peuvent présenter un risque accru de développer des complications pulmonaires. Au cours du traitement par la préparation, une hépatotoxicité et des troubles graves du foie et des voies biliaires, y compris une hypertrophie nodulaire régénérative (NRH) du foie et des décès dus à des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été observés; les comorbidités et / ou les médicaments concomitants connus pour avoir un potentiel hépatotoxique peuvent également avoir été affectés. La fonction hépatique doit être surveillée avant le début du traitement et avant l'administration ultérieure. Les patients présentant une élévation de l'ALAT à l'inclusion (par exemple associée à des métastases hépatiques) sont prédisposés au développement d'une insuffisance hépatique et présentent un risque plus élevé de toxicité hépatique de grade 3 à 5 ou d'élévations des niveaux de laboratoire hépatiques. Les cas de NRH ont été diagnostiqués par des biopsies hépatiques. Le développement de la NRH doit être envisagé chez tous les patients présentant des signes cliniques d'hypertension portale et / ou un tableau de type cirrhose observé sur la tomodensitométrie du foie, mais avec des taux sériques normaux de transaminases et aucun autre signe de cirrhose. Si NRH est diagnostiqué, le traitement avec la préparation doit être interrompu. Il n'a pas été étudié chez les patients avec des transaminases sériques> 2,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou avec une bilirubine totale> 1,5 x LSN avant le début du traitement. En cas d'activité des transaminases sériques> 3 x LSN et simultanément concentration de bilirubine totale> 2 x LSN, le traitement doit être interrompu. La prudence est de mise lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique. Il existe un risque accru de dysfonctionnement ventriculaire gauche pendant le traitement. Chez les patients traités par trastuzumab emtansine, une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) à 50 ans) a été observée, avec une valeur initiale faible de FEVG (25 kg / m2). Des tests standard de la fonction cardiaque (échocardiogramme ou angiographie radio-isotopique multi-portes) doivent être réalisés avant l'instauration du traitement et à intervalles réguliers (par exemple tous les 3 mois). La FEVG des patients au départ était ≥ 50% dans la plupart des essais cliniques. Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, d'arythmies sévères nécessitant un traitement, d'antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation, ou avec une dyspnée au repos due à une maladie néoplasique avancée ont été exclus de l'étude. En cas de troubles ventriculaires gauches, la dose suivante doit être différée ou le traitement doit être interrompu. L'effet du traitement par trastuzumab emtansine chez les patients arrêtant le traitement par trastuzumab en raison d'une réaction liée à la perfusion n'a pas été étudié; le traitement avec ce médicament n'est pas recommandé dans ce groupe de patients. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui développent une réaction sévère liée à la perfusion jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. La reprise du traitement doit être envisagée sur la base d'un jugement clinique de la gravité de la réaction. Le traitement doit être interrompu en cas de réaction à la perfusion potentiellement mortelle. L'effet du traitement par trastuzumab emtansine chez les patients arrêtés de prendre le trastuzumab en raison d'une hypersensibilité n'a pas été étudié; L'utilisation du trastuzumab emtansine chez ces patients n'est pas recommandée. Les patients doivent être surveillés pour des réactions d'hypersensibilité / allergiques dont les symptômes peuvent être les mêmes que les réactions liées à la perfusion; des réactions anaphylactiques sévères ont été observées. En cas d'hypersensibilité (avec augmentation des réactions lors des perfusions suivantes), le traitement par trastuzumab emtansine doit être interrompu.En raison du risque d'événements hémorragiques (y compris les hémorragies du système nerveux central, respiratoire et gastro-intestinal), il faut faire preuve de prudence et une surveillance supplémentaire doit être envisagée en cas de co-administration avec des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires. Il est recommandé de surveiller la numération plaquettaire avant l'administration de chaque dose de trastuzumab emtansine. Les patients présentant une thrombocytopénie (≤ 100 000 / mm3) et les patients sous traitement anticoagulant (par exemple warfarine, héparine, héparines de bas poids moléculaire) doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par trastuzumab emtansine. Le trastuzumab emtansine n'a pas été étudié chez les patients présentant une numération plaquettaire ≤ 100 000 / mm3 avant l'instauration du traitement. En cas d'aggravation de la thrombocytopénie au grade 3 ou supérieur (3), la préparation ne doit pas être utilisée tant que la toxicité n'a pas diminué au grade 1 (≥ 75 000 / mm3). Dans les essais cliniques avec le trastuzumab emtansine, une neuropathie périphérique de grade 1, principalement sensorielle, est survenue. Les patients atteints de neuropathie périphérique de grade ≥3 ont été exclus de la participation aux essais cliniques. Le traitement des patients atteints de neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 doit être interrompu périodiquement jusqu'à ce que la complication soit réduite à un grade ≤ 2. Les patients doivent être surveillés régulièrement pour détecter tout signe de neurotoxicité. Afin d'améliorer la traçabilité des préparations biologiques, le nom commercial du médicament administré doit être clairement écrit (ou indiqué) dans le dossier du patient. L'innocuité et l'efficacité du médicament chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies car le cancer du sein disséminé n'est pas retrouvé dans cette population. Il ne doit pas être administré en bolus ou en injection rapide.

Activité indésirable

Très fréquent: infection des voies urinaires, thrombocytopénie, anémie, hypokaliémie, insomnie, neuropathie périphérique, maux de tête, saignements, épistaxis, toux, dyspnée, stomatite, diarrhée, vomissements, nausées, constipation, sécheresse de la bouche, douleurs abdominales , éruption cutanée, douleurs musculo-squelettiques, arthralgie, myalgie, fatigue, fièvre, asthénie, frissons, augmentation des transaminases. Fréquent: neutropénie, leucopénie, hypersensibilité, étourdissements, dysgueusie, troubles de la mémoire, syndrome de l'œil sec, conjonctivite, troubles visuels, augmentation du larmoiement, dysfonctionnement ventriculaire gauche, hypertension, dyspepsie, saignement gingival, prurit cutané, alopécie, maladie des ongles , érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, œdème périphérique, augmentation de la phosphatase alcaline, réactions liées à la perfusion (rougeur cutanée, frissons, fièvre, dyspnée, pression artérielle basse, respiration sifflante, bronchospasme, tachycardie). Peu fréquent: pneumonie (PID), hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, hypertension portale, extravasation au site d'injection (érythème, sensibilité, irritation cutanée, douleur ou gonflement). De plus, une hyperbilirubinémie a été observée. Dans les essais cliniques, des élévations des transaminases sériques (grades 1 à 4) sont survenues pendant le traitement par trastuzumab emtansine et étaient généralement transitoires. L'élévation des transaminases était le plus souvent transitoire, avec un pic au 8e jour après l'administration. Par la suite, la toxicité a diminué au grade 1 ou a disparu avant le cycle suivant. Il y avait également un effet cumulatif (le pourcentage de patients présentant des élévations des ALAT / AST de grade 1-2 augmentait avec les cycles suivants). Chez les patients présentant des taux élevés de transaminases, la majorité des patients ont présenté une réduction de la toxicité de grade 1 ou une guérison dans les 30 jours suivant la dernière dose de trastuzumab emtansine. Un dysfonctionnement ventriculaire gauche a été trouvé chez 2,2% des patients participant aux essais cliniques. Dans la plupart des cas, les diminutions de la FEVG de grade 1 ou 2 étaient asymptomatiques. Une toxicité de grade 3 ou 4 a été observée chez 0,4% des patients, généralement au cours des premiers cycles de traitement (1–2). Des événements hémorragiques sévères (grade ≥ 3) ont été rapportés chez 2,2% de tous les patients. Une thrombopénie est survenue chez 24,9% des patients dans les essais cliniques et a été l'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l'arrêt du traitement. Dans les essais cliniques, l'incidence et la gravité de la thrombocytopénie étaient plus élevées chez les patients asiatiques. Certains patients ayant développé ces complications ont également été traités par anticoagulation. Il y a eu des épisodes hémorragiques mortels et des complications hémorragiques sévères, y compris des hémorragies du SNC. 5,3% des patients ont été testés positifs aux anticorps anti-trastuzumab emtansine.

Grossesse et allaitement

L'utilisation du trastuzumab emtansine chez la femme enceinte n'est pas recommandée. Avant la grossesse, les femmes doivent être informées de la possibilité de nuire au fœtus. Cependant, les patientes qui deviennent enceintes doivent contacter immédiatement un médecin. Si une femme enceinte est traitée par trastuzumab emtansine, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée. Le trastuzumab peut nuire au fœtus ou entraîner la mort s'il est administré à une femme enceinte. Chez les enfants de femmes enceintes traitées avec la préparation, des cas d'oligohydramnios, certains d'entre eux conduisant à une hypoplasie pulmonaire mortelle, ont été rapportés. Le DM1, le composant cytotoxique du trastuzumab emtansine, peut être tératogène et potentiellement embryotoxique. Les femmes doivent arrêter d'allaiter avant d'initier un traitement par trastuzumab emtansine. Les patientes peuvent commencer à allaiter 7 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le médicament et pendant 7 mois après la dernière dose de trastuzumab emtansine. Des méthodes efficaces de contraception devraient également être utilisées par les hommes ou leurs partenaires féminines.

commentaires

Les patients présentant des réactions liées à la perfusion ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant que ces symptômes n'ont pas disparu. Informations préparées sur la base de SPC de 13 juillet 2017 Le RCP actuel est disponible sur www.roche.pl.

Les interactions

Les résultats in vitro des études de métabolisme dans les microsomes hépatiques humains indiquent que le DM1 est principalement métabolisé par l'enzyme CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP3A5. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) doit être évitée car cela peut augmenter les taux de DM1 et la toxicité. Une formulation alternative qui n'inhibe pas ou n'inhibe que légèrement le CYP3A4 doit être envisagée. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, et si possible, envisager de retarder l'administration du trastuzumab emtansine jusqu'à ce que les inhibiteurs du CYP3A4 soient éliminés de la circulation (environ 3 demi-vies des inhibiteurs). Cependant, si un inhibiteur puissant du CYP3A4 est utilisé en concomitance et que le traitement par trastuzumab emtansine ne peut être retardé, le patient doit être étroitement surveillé pour détecter tout effet indésirable dans de tels cas.

La préparation contient la substance: Trastuzumab emtansine